EGFR 抵抗的非小细胞肺癌患者治疗策略

EGFR-TKI resistance in NSCLC patients mechanisms and strategies

Am J Cancer Res. 2014 Sep 6; 4(5):411-35.

EGFR 突变在非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是腺癌中常见。因此，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已经成为了临床常用的靶向药物。然而，目前广泛使用的第一代 EGFR-TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等药物，临床效果有限，而且几乎所有的 NSCLC 患者最终都会产生耐药性。所以，制订针对 EGFR 抵抗的 NSCLC 患者的治疗策略就显得尤为重要。

EGFR-T790M：是第二代 EGFR-TKI，通过与 Cys-797 共价结合，能够选择性地封闭野生型和突变型的 ErbB 家族受体。比起第一代 EGFR-TKI 而言，第二代药物对 L858R-T790M EGFR 酶活性的抑制能力要高出 100 倍。

EGFR-CO1686：是第三代 EGFR-TKI，其靶点为突变型 EGFR。由于其对野生型 EGFR 几乎无作用，所以毒性明显降低。目前其 I/II 期临床实验已接近完成，在厄洛替尼耐药的患者中，其整体反应率（ORR）为 80%，无进展生存期（PFS）超过 6 个月。

HGF 拮抗剂：TAK-701 是 HGF 的单克隆抗体，通过抑制 HGF 与 MET 受体结合从而抑制肿瘤细胞的增值。体外研究发现在 EGFR-TKI 抵抗的 NSCLC 细胞中，TAK-701 的高表达能够通过抑制 MET、ERK 和 AKT 通路的激活从而抑制肿瘤细胞生长。

MET-TKI：Tivantinib 是一种非 ATP 特异性小分子 MET-TKI，通过抑制 MET 构象的改变，从而阻止下游通路的激活。一项 II 型临床研究显示厄洛替尼及 Tivantinib 联合使用比单用厄洛替尼有着更好的效果（PFS：3.8 月 vs 2.3 月）。

编辑： 方方    来源：丁香园