临床成就|研究人员发现「僵尸」细胞发育机制——有望延长健康寿命

所谓衰老细胞——即失去分裂能力的细胞，会随着年龄的增长而积累，是与年龄有关疾病的主要致病因，如癌症、痴呆症和心血管疾病等。在一项新的研究中，匹兹堡大学与 UPMC 希尔曼肿瘤中心的研究人员发现了衰老细胞或称为「僵尸细胞」发育的一种新机制。

近日，发表于《自然结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）的研究首次表明，端粒——染色体的保护尖端，就像鞋带末端的塑料帽，其氧化损伤会引发细胞衰老。这些发现最终会帮助促进健康老龄化或对抗癌症的新疗法的发展。

Patricia Opresko 博士

资深作者，匹兹堡大学环境与职业健康学、药理学和化学生物学教授，Patricia Opresko 博士说：「僵尸细胞虽然活着，但它们不能分裂，所以无助于补充组织。

虽然僵尸细胞无法正常工作，但它们也不是『完全躺平』了——它们积极地分泌化学物质，促进炎症发展并损伤着邻近的细胞。

我们的研究有助于回答两大问题：衰老细胞如何随着年龄的增长而积累？端粒是如何促成这一点的？」

当一个健康的人体细胞分裂形成两个相同的细胞时，每条染色体的尖端都会被削去一小段 DNA，这样端粒就会随着每一次分裂而逐渐变短。然而，目前我们还不清楚在人的一生中，细胞是否会频繁分裂，以至于端粒被完全侵蚀，导致细胞过渡到类似僵尸细胞的状态。

几十年来，研究人员已经知晓端粒缩短会引发实验室培养的细胞衰老，但他们只能假设是端粒的 DNA 损伤而将细胞变成僵尸细胞的。

目前，科学家还无法检验这一假设的可能性，因为用来破坏 DNA 的工具是非特异性的，会导致整个染色体的损伤。

Ryan Barnes 博士

「我们的新工具就如同一个分子狙击手，它只在端粒处产生氧化损伤」。第一作者、Opresko 实验室的博士后 Ryan Barnes 博士解释道。

为了达到这种「神枪手」般的精确度，研究小组使用了一种专门与端粒结合的特殊蛋白质。这种蛋白质就像一只接球手套，抓住研究人员扔进细胞里的光敏染料「棒球」。

当被光激活时，这种染料会产生破坏 DNA 的活性氧分子。由于捕捉染料的蛋白只与端粒结合，这种工具便可专门在染色体尖端制造对 DNA 的损伤。

研究人员发现，通过观察在培养皿中生长的人类细胞，端粒损伤只需四天就会使细胞进入僵尸状态——比在实验室中通过端粒缩短导致衰老所需的数周或数月的反复细胞分裂要快得多。

同时作为 UPMC 希尔曼肿瘤中心基因稳定项目联席负责人的 Opresko 博士解释道：「我们发现了一种完全依赖端粒诱导衰老细胞的新机制，这些发现也解决了为什么功能障碍的端粒并不总是比功能性端粒短的问题。」

阳光、酒精、吸烟、不良饮食和其他因素会产生损害 DNA 的活性氧分子。细胞虽有途径来修复 DNA 损伤，但据 Opresko 博士说，端粒对氧化损伤「非常敏感」。

研究人员发现，端粒的损伤破坏了 DNA 的复制，并诱发了导致衰老的应激信号通路。

Barnes 博士说：「既然理解了这种机制，我们便可对防止细胞衰老的干预措施进行测试。例如，也许有办法可将抗氧化剂靶向端粒，保护它们免受氧化损伤。」另外，这一发现或可帮助开发一种名为 Senolytics 的新药，锁定并杀死僵尸细胞。

「通过减少积累导致退行性疾病的僵尸细胞，也许能够尽可能的延长人们的「健康寿命」，使人们『健康地老去』。」他补充道。

编辑： 海往南    来源：UPMC