免疫系统重获新生——麻省总医院研究揭示了 T 细胞衰竭的奥秘

慢性病毒感染和癌症可能导致免疫系统中的「主攻手」T 细胞出现功能障碍或衰竭状态，从而使它们不再像正常的记忆 T 细胞那样对感染性入侵物或异常细胞作出反应。

由麻省总医院的研究人员领导的两项新研究发表在《Nature Immunology》（自然-免疫学）上，提供了对 T 细胞衰竭的见解，这可能引领克服 T 细胞衰竭的潜在策略研究。

一项由麻省总医院胃肠病学部的 Georg M. Lauer 博士领导的研究专注于探索人类丙型肝炎病毒（HCV）感染者在治疗前后记忆 T 细胞和衰竭 T 细胞之间的差异。在患者接受治疗并治愈后，他们的衰竭 T 细胞往往具有记忆 T 细胞的一些特性，但没有记忆 T 细胞那么好的功能。

Georg M. Lauer 博士

麻省总医院胃肠病学部 Lauer 实验室主任

Lauer 博士表示：「我们看到 T 细胞有一些表面上的改善，在更浅显的一项研究中这可能被解释为真正的恢复，而实际上，决定 T 细胞功效的关键参数并没有变化。

大量被改变的分子在治疗后恢复了正常，但其他的一些分子的改变停滞了，而这显然是与 T 细胞功能相关的分子。」这种缺乏恢复的现象在病毒长时间刺激 T 细胞时尤为突出；但较短时间的刺激能够使细胞恢复为功能性记忆 T 细胞。

「我们目前正在研究在感染的急性期（而不是多年后）用直接作用的抗病毒疗法治疗丙型肝炎（HCV）是否会导致 T 细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染早期有一个短暂的机会窗口来保护 T 细胞功能。」Lauer 表示。

另外，研究人员发现在严重衰竭的 T 细胞中表达的分子可能会被用来拯救这些细胞。

在同一期《Nature Immunology》杂志上，由麻省总医院癌症研究中心的 Debattama Sen 博士和默克公司的 W. Nicholas Haining 领导的一项补充研究发现，慢性 HCV 感染中这些衰竭的 T 细胞受到表观遗传的调节，或通过细胞染色体的物理变化影响其基因的表达。

研究人员发现，在清除病毒后，衰竭的 T 细胞的表观遗传图谱被部分重塑，但保持了许多衰竭状态时的特定改变，作者称之为「表观遗传疤痕」。表观遗传模式与第一篇论文在蛋白质和转录水平上的发现相一致，表明表观遗传控制在决定 T 细胞的命运方面发挥着关键作用。

「这些疤痕可能锁定了这些衰竭的 T 细胞，使其无法恢复正常功能，即使病人的慢性感染已经被治愈。」Sen 博士指出：「因此，恢复这些细胞的功能可能需要直接移除或钝化这些疤痕区域，以解锁细胞的功能。」

通过比较一系列被有效清除（如流感）或成为慢性（如 HCV 和 HIV）的病毒的 T 细胞反应，科学家们制作了一张这些特定衰竭疤痕发生的图谱。Sen 博士表示：「这将使精确编辑成为可能，并使我们能够更精准的针对与衰竭 T 细胞有关的特定区域开展工作，并尽量减少其他 T 细胞群的脱靶效应。」

参考：

Nature Immunology：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00982-6

编辑： dxy_eacjf9u9    来源：麻省总医院