「巧除心魔」，一例复发难治心脏内大 B 细胞淋巴瘤的治疗

高侵袭性的弥漫大 B 细胞淋巴瘤有复杂多样的症状表现，其主要原因是这类淋巴瘤常有淋巴结以外器官侵犯的特点。胃肠道，肝脾，皮肤，骨，肾上腺，肺，中枢神经系统等等几乎全身各处均可出现病灶。出现这些淋巴结外受累，不仅是预后不良的高危因素，而且严重影响受累器官的功能，成为治疗的一大障碍。

近年来对于复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗一大进展是 CD19 为靶向的 CAR-T 细胞治疗，然而由于治疗中产生的毒副作用，使得这一治疗在应用中受到一定的限制。特别是在淋巴结外器官受累及的患者中，当 CAR-T 细胞在肿瘤病灶产生炎症性杀伤反应时，往往对器官本身也会产生较为严重的损伤，被称为局部细胞因子释放综合征。如果受累及的部位是非常重要的器官，这一反应可能会产生巨大风险。如何安全救治此类复发难治淋巴瘤患者，是临床上常常面临的问题，近期我们收治了一例复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤心脏内肿瘤侵犯的患者，现将其治疗过程分享如下：

患者发病及治疗情况

淋巴瘤侵犯心脏，出现肺栓塞、脑出血，疾病进展，治疗陷入困境

患者 1 年前（2020-5）无明显诱因出现上腹部不适，未予重视，随后出现高热，最高体温达 39.5℃，伴乏力、盗汗、短时间体重减轻 2 kg，于当地医院行胃镜检查，胃组织病理活检提示：弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非生发中心亚型。进一步完善 PET-CT：提示病灶累及纵膈 3A 区及腹腔淋巴结、甲状腺右叶、肝胃间隙、心包、胃大弯黏膜、腹膜、肠管等位置。完善心脏超声提示心包积液（大量），行超声引导下心包积液穿刺置管引流术，共引出红色心包积液约 850 ml；行冠脉 CTA 提示：肺栓塞、右心底软组织肿块、累及右心房、右心室。

2020-07-22 针对肺栓塞使用低分子肝素抗凝治疗。后予 R-CDOP 方案 4 个疗程化疗，随后全身 PET-CT 疗效评价为：部分缓解。其后患者在接受第五次 R-CDOP 方案化疗时突发左侧大脑额叶脑出血，立即停用抗凝治疗，积极治疗脑出血，好转后出院。

基本康复后再次于当地医院行 PD-1+ICE 方案化疗，化疗结束后患者突发右侧肢体乏力并逐渐加重，查头颅 MRI 提示左顶叶皮层下淋巴瘤合并出血及脑水肿，给予降颅压及对症治疗好转。但行增强 CT 检查提示淋巴瘤进展。随后再行 R-CEPP 方案化疗 2 周期，效果不佳，除既往病灶外，双大腿肌间隙出现新病灶包块。

患者为进一步治疗来北京博仁医院就诊。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤侵犯淋巴结以外的器官并不少见，多发淋巴结外器官受累往往提示患者预后不佳。

该患者起病时即发现了广泛的淋巴结外受累，以消化道，心脏受累为突出表现。这种心脏受淋巴瘤侵犯，特别是心腔内出现肿瘤较为罕见，大概占结外淋巴瘤的 0.5%。先前的研究报告称，在 9% 至 24% 的淋巴瘤患者中，肿瘤可以在疾病过程中扩散到心包和心肌，称为继发性心脏淋巴瘤。好发部位依次为右心房 33%、右心室 28%、左心房 5%、房间隔 10%、右心壁内 5%、房室交接区 5%、心包 8%、全心脏 3.4%。由于其特殊的位置，临床上症状虽大多与心脏功能相关，却缺乏特异性。早期可以没有症状，直至肿瘤增大影响心脏血流输出或栓塞时才出现，可表现为乏力、心悸、气短、胸闷、水肿、呼吸困难、突然意识丧失、心率失常，上、下腔静脉综合征及充血性心力衰竭，偶见猝死、偏瘫等。其中心率不齐是常见表现之一。

本例患者心脏病灶对前期的化疗产生了很大的障碍，患者治疗中出现的肺栓塞，考虑和右心内瘤栓脱落有密切关系。在化疗期间还需要抗凝治疗肺栓塞，结果又合并了脑出血，使治疗一度陷入了困境。

经过一系列针对脑出血等的并发症治疗好转，又由于化疗延迟，而导致淋巴瘤迅速进展，除了原发病灶未得到进一步控制之外，新出现了更多的淋巴结外病灶。患者治疗愈发困难。而且随着心脏内肿瘤的增长，随时可能出现右心内三尖瓣机械性梗阻，或更大的瘤栓脱落引起严重肺栓塞，以上并发症均可能导致患者出现猝死。如何安全的控制和消减肿瘤，是此时面临的疑难问题。

北京博仁医院诊疗经过

入院评估：肿瘤负荷高，合并多发结外受累

入院时患者感乏力，基本卧床，伴有低热，间断感胸闷气短，无明显心悸、胸痛，无咳嗽咳痰。最高体温 37.8℃，心率 110 次/分，血压 120/90 mmHg，呼吸 22 次/分。入院后我们对患者进行了病情评估：

血常规：*白细胞计数 3.93×10^9/L、中性粒细胞计数 1.86×10^9/L、淋巴细胞计数 0.68×10^9/L↓、*血红蛋白 109 g/L↓、*血小板计数 103×10^9/L↓、乳酸脱氢酶 375.00U/L↑。

心脏超声检查提示：右房室内见多个中等偏低回声团块附着，其中较大者横跨三尖瓣，与右房壁、右室游离壁粘连，边界欠清，大小约 7.3×4.4 cm；心脏内肿块导致三尖瓣关闭不全及机械性梗阻。

PET-CT 示：多发增大淋巴结，右侧水平胸膜结节，左侧壁胸膜增厚，双肺结节，心脏肿物，盆腔小肠管壁增厚，多发肌肉占位，以上糖代谢增高，考虑淋巴瘤并以上多发浸润。

胸部增强 CT：右肺和肺门肿块，右肺肿块大小 1.1×1.7 cm，右肺门肿块大小 2.5×3 cm。

下肢软组织超声：右侧大腿肿块 7.5×2.7 cm，左侧大腿肿块 7.4×3 cm。

对患者左下肢新发包块重新进行了穿刺活检后的病理评估：病理诊断为弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，其免疫组化特点如下：CD19(++)，CD79a(++)，CD5(-)，CD10(-)，Bc1-2(约 100%)，Bcl-6(约 100%+)，Cmyc(约 10%+)，P53(约 5% 弱+)，Ki67(约 80%+)，CD20(+),MUM1(约 70%+)，CD22(+++)， CD30(-)。原位杂交结果：EBERs(-)。

符合非霍奇金淋巴瘤，弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非 GCB 样亚型 (Hans 分型)。

FISH 检测：C-MYC BCL2 BCL6 均阴性。

肿瘤组织二代基因检测：ARIDlA、BTG2、PIM1、AIM1、ALK、BT、TG2、CCND3、CD58、CD79B、DUSP2、HISTIHIE、KMT2D、MYD88、NPM1、P2RY8、PLCG2、TBL1XR1、TMPRSS2。

治疗关键：如何「巧除心魔」，安全有效地消减肿瘤

经过入院评估，本例患者为复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤，合并多发结外受累及，其中包括心脏内病灶，虽然患者前期经过相应化疗，但入院时仍呈现进展状态。重新进行患者病理整合诊断，其中二代基因测序结果发现患者肿瘤具有 MCD 亚型特征。发现患者具有右心房肿瘤大小达到 7.1 cm×3.6 cm，横跨三尖瓣口，导致三尖瓣机械性梗阻。患者既往化疗过程中由于右心肿瘤，直接或间接导致出现过肺栓塞，脑出血等严重并发症。因此目前的主要问题：

1. 尽管患者为多线治疗后复发进展的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，符合 CAR-T 细胞治疗的指征，但是心脏内病灶较大，在 CAR-T 治疗中可能出现的心脏局部炎症因子反应可能导致严重的心脏并发症。
2. 如果直接采用其他高强度二线化疗，有可能导致心脏内肿瘤组织再次坏死脱落，再次出现肺栓塞等并发症，而且目前肿瘤较大，如果出现大面积肺栓塞，可能产生猝死风险。
3. 患者全身肿瘤均在进展，如果采用外科手术处理心脏内肿瘤，在手术期间及术后恢复期由于无法化疗，其他部位肿瘤可能会迅速进展，失去治疗机会。

针对上述治疗困难，关键是找到一种安全有效的消减肿瘤的方案，在尽可能避免上述并发症的同时达到缩小心脏内肿瘤的目标。心脏内肿瘤如果得到显著的缩小，就可以大大降低 CAR-T 治疗的相关风险，患者或可过渡到 CAR-T 治疗。如果 CAR-T 进一步产生疗效，进而有可能改善本例高危患者的远期预后。

治疗过程

治疗突破口：基于二代测序的靶向诱导治疗安全有效降低肿瘤负荷，平稳过渡 CAR-T 治疗

首先，针对患者心脏内淋巴瘤的情况，我们分别请心脏外科及血管介入科专家进行了会诊，基本同意我们的判断，由于肿瘤患者外科手术风险较大，并且手术会导致全身治疗的延迟，造成肿瘤进展，因此不建议患者采取手术治疗。

随后，我们根据患者肿瘤二代基因测序的结果，预测该患者肿瘤的分子亚型属于对 BTK 抑制剂较为的敏感的类型，根据我们以往的经验，此类患者早期对 BTK 抑制剂单药治疗也有较高的反应率。因此我们采用泽布替尼联合来那度胺的方案来尝试诱导患者肿瘤缩小。

经过一周的靶向药物诱导治疗，患者体表肿瘤及心腔内肿瘤均有明显缩小，诱导治疗期间患者病情稳定，未出现心肺相关并发症。在此基础上，我们进一步采用心脏和血液学毒性较小的减瘤化疗，Polatuzumab vedotin(pola) 联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗，同时维持靶向药物的使用。一个疗程治疗后，超声心动检测显示患者右心内肿瘤从 7.1 cm×3.6 cm 缩减至 2.2×1.7 cm。右侧大腿肿块消失，左侧大腿肿块大小从 7.4×3 cm 缩减至 4×0.63 cm。

随着患者心脏内及全身肿瘤负荷的明显下降，患者行 CAR-T 治疗的风险大大降低。与患者及家属充分沟通后，我们开始第二疗程的减瘤化疗并计划桥接 CD19-CAR-T 临床试验。化疗继续采用 Pola 联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗的主要方案，同时加用依托泊苷及阿糖胞苷增强清淋巴细胞的作用，随后分两次回输人源 CD19-CAR-T 细胞，总剂量 1.5×10^6/Kg。回输后患者仅出现 1 级 CRS 反应，未出现心脏相关症状，过程平稳，CAR-T 细胞扩增符合治疗规律，无特殊并发症。

患者治疗后 1 个月评估：胸部 CT 示肺部淋巴瘤治疗后缩小，病灶大小约 1×1.5 cm；心脏超声示：右房室内见多个中等偏低回声团块附着，与右房壁、右室游离壁粘连，边界欠清，肿块缩小，分散于心房、心室内，其中较大者位于右房，临近三尖瓣区，大小约 1.1×0.7 cm。

患者治疗后 2 个月 PET-CT 评估：弥漫大 B 细胞淋巴瘤，化疗后，CAR-T 治疗后：与外院 2021-03-10 PET-CT 显像所见比较，原呈高代谢改变病灶本次检查均未见，考虑为淋巴瘤治疗后明显好转。评效达完全缓解 CR。

治疗前 PET-CT

治疗后 PET-CT

后续治疗计划，患者临床特征及基因学特征均属于高危类型，考虑到患者复发风险极大，目前虽然取得了完全缓解，但为了降低复发风险，争取治愈的可能，后续考虑行自体造血干细胞动员采集，采用自体造血干细胞移植联合另一靶点 CAR-T 细胞治疗作为强化巩固治疗。

写在最后

临床情况复杂的难治患者，精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可有效规避治疗风险 

近年来，传统的以毒性化疗药物为主的化疗策略得到了新型靶向药物及免疫治疗的有效辅助，使得复发难治淋巴瘤患者的治疗更加安全和有效。特别是二代基因测序技术的出现，不仅使得医生对淋巴瘤的分子特征有了更深入的理解，而且对靶向药物的选择有重要的指导价值。（Cancer Cell 37, 551–568, April 13, 2020）

有临床研究显示，对于不能耐受化疗的患者，采用无化疗药物的靶向药物治疗，在某些类型的弥漫大 B 细胞淋巴瘤也能产生理想的疗效。本例复发难治患者在肿瘤负荷较重，侵犯部位高危的情况下，如果直接采用高剂量化疗风险很高且疗效不确切。我们利用二代基因测序的方法，通过了解患者肿瘤分子特征，找到了治疗的突破口。通过靶向药物诱导治疗，安全有效的降低患者的肿瘤负荷，平稳过渡到化疗阶段，进一步减瘤后达到可以安全进行 CAR-T 治疗的条件，随后治疗取得了良好的疗效。本例患者充分说明，通过精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可以有效规避治疗风险，为临床情况复杂的难治性患者提供解决方案。

专家介绍

胡凯

高博医疗（血液病）北京研究中心

北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）主任

副主任医师，北京大学医学部博士，成人淋巴瘤专家

擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于 CAR-T 治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。

现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文 30 余篇，参编参译著作 5 本。

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编辑： 海往南    来源：北京博仁医院