胡凯专栏·疑难病例 | 复发难治多发性骨髓瘤 BCMA-CAR-T 治疗如何跨越肾功能障碍？

肾功能不全是多发性骨髓瘤最常见的并发症，50% 的患者伴有肾功能损伤，其中部分患者甚至会进一步发展成为肾衰竭。有研究显示，调查新发病的 756 名骨髓瘤患者，21% 的患者出现了肾功能衰竭，合并肾功能衰竭的患者生存期受到显著影响，进一步研究提示合并肾衰的患者的中位生存期为 19.5 个月，而无肾衰的患者为 40.4 个月（<0.001）。

肾衰除了本身作为多发性骨髓瘤重要脏器损害并发症以外，也提示疾病处于高肿瘤负荷或中晚期，因此从多方面影响患者的生存及生活质量。

近年来，多发性骨髓瘤新药及新治疗方案不断出现，其中有不少治疗方法可以克服骨髓瘤患者肾功能不全的障碍，甚至很多肾衰早期的患者经过治疗后随着骨髓瘤的缓解，肾功能也得到了恢复和改善。但是对于经过多线治疗后进展的复发难治性多发性骨髓瘤患者，如果合并了严重的肾功能损害，治疗就非常棘手。

目前对于多线治疗失败的复发难治性多发性骨髓瘤，BCMA-CAR-T 治疗的临床试验显示出了令人鼓舞的良好疗效，但是如果患者合并了肾功能损害，则使得 CAR-T 治疗的应用严重受限。为了让肾功能损害的复发难治多发性骨髓瘤患者也能通过 CAR-T 治疗获益，我们亟需要探讨一种安全的 CAR-T 治疗模式来跨越肾功能不全这一障碍！

近期我们接诊到了一位伴有肾功能不全的复发难治进展期多发性骨髓瘤患者，我们希望通过 CAR-T 免疫治疗的方式来帮助患者疾病缓解，同时克服患者肾功不全的影响，现将治疗过程总结如下：

患者发病及治疗情况

患者 6 年余前 (2015-01)，无明显诱因出现泡沫尿，进行性加重，夜尿增多 (5-7 次/晚) ，伴全身乏力。

至当地医院就诊，检查结果显示：CR 117umol/L，尿蛋白阳性，血、尿免疫球蛋白固定电泳均可见单克隆轻链λ，血游离轻链λ > 3600 mg/L，游离轻链κ19.9 mg/L、IgG5.32 g/L、IgA0.34 g/L、IgM0.12 g/L、血轻链κ 463. 00 mg/dl、轻链λ 130.00 mg/dl；

骨髓涂片：异常浆细胞 49% ，幼稚浆细胞占 5%；骨髓流式：骨髓细胞中浆细胞占 12.59%；

骨髓活检：骨髓结构破坏，可见大量增生的幼稚浆细胞；综合患者临床特征以及上述检查结果，外院确诊：多发性骨髓瘤λ轻链型，DS-III 期 B；ISS 分期 III 期。

患者经外院确诊后开始治疗，第一阶段接受了以硼替佐米和地塞米松为主的化疗，缓解后先后采用沙利度胺及来那度胺维持治疗，持续保持稳定近 4 年。随后患者病情出现进展，采用 DVD（CD38 单抗+硼替佐米+地塞米松）方案再次治疗，治疗后病情再次缓解，但第二次缓解维持了 1 年余。

患者第二次出现了疾病进展，表现为异常蛋白升高，骨髓中的异常浆细胞高达 75%。患者再次开始第三阶段的新方案治疗经过化疗，卡非佐米、泊马度胺等新药治疗但疗效不佳，患者经过 5 个月的治疗，疾病持续进展，并出现尿量减少，水肿，肾功能持续恶化，为进一步治疗来北京博仁医院。

北京博仁医院诊疗经过

入院时患者主诉乏力，纳差，伴有尿中泡沫明显增多，每日尿量约 1000 ml。无发热，无骨痛。入院查体：贫血貌，皮肤粘膜无出血，球结膜及眼睑轻度水肿。心肺查体尚无异常，腹软，肝脾未触及肿大，双下肢可见轻度凹陷性水肿。

入院后检查：WBC：2.76×10^9/L↓、HB：68 g/L↓、PLT：52×10^9/L↓；血清免疫固定电泳：血中 LAM 呈单克隆增加。血清游离轻链κ：5.5 mg/L，血清游离轻链λ：＞4300 mg/L↑。血清β2 微球蛋白：18.68 mg/L↑，白蛋白 36.4 g/L↓、BUN：26.87 mmol/L↑、 CR：675.90umol/L↑、肾小球滤过率 8.53 ml/min。LDH：129.00U/L。

进一步完善骨穿：骨髓形态：可见 51% 异常浆细胞；骨髓流式：可见 42.09% 异常浆细胞，表型：表达 cLambda，部分表达 CD38；FISH 检查：1q21 扩增信号阳性，IgH/CCND3 拷贝数阳性，余阴性。

入院后主要诊断：多发性骨髓瘤λ轻链型，ISS：III 期，DS：III 期 B，高危组。

慢性肾功能不全。

MM 之痛——肾功能不全，BCMA-CAR-T 治疗能否克服这一困境？

本例患者是一例轻链型骨髓瘤，约占多发性骨髓瘤患者的 10-20%。由于恶性浆细胞增殖同时分泌大量异常的免疫球蛋白轻链。这种异常轻链经过血液循环可以到达并沉积在重要脏器，引起脏器功能损害。由于轻链分子量较小，到达肾脏后，更容易经过肾脏过滤进入尿液，这一过程对肾脏会造成严重的损伤。

因此轻链型骨髓瘤患者的肾损害较为突出。本例患者起病初期有伴有尿中泡沫增多，同时有存在肾功能损害。患者经过治疗后骨髓瘤得到控制，肾功能也获得了相对稳定。

随后患者疾病在经过稳定平台期后，再次进展。

伴随每次进展，患者肾功能都同时出现恶化。患者近半年来经过多种新药治疗，包括 CD38 单克隆抗体，新一代蛋白酶体抑制剂：卡菲佐米；新一代免疫调节剂：泊马以及细胞毒性药物化疗，疾病控制不理想，没有再达到缓解状态，随着疾病疗效不佳，其肾功能也持续恶化，入院时血肌酐升至 675.90umol/L，肾小球滤过率仅剩 8.53 ml/min，达到了慢性肾病 5 级。

同时入院后的骨髓评估提示骨髓恶性浆细胞已高达 50%，FISH 检查发现高危遗传学特征。患者的治疗陷入了困境。

目前在前期的临床试验中，对于多线治疗失败的多发性骨髓瘤，靶向浆细胞表面 BCMA 分子的 CAR-T 细胞治疗获得了良好的疗效，总有效率超过 70%，安全性也相对较好，主要不良反应是细胞因子释放综合征，但大多数都可以较好的控制。但是对于合并有较严重的肾功能不全的患者，如何安全使用这一治疗技术还有待探索。

正如本例患者，就骨髓瘤而言，目前进行 BCMA-CAR-T 治疗可能是患者较好的选择，但是肾功能衰竭情况下治疗主要面临以下困难：

1. CAR-T 前预处理化疗实施困难。由于肾功能不全，常用的预处理方案氟达拉滨联合环磷酰胺可能存在代谢障碍，一方面毒性可能增加，另一方面药物持续存留体内可能导致后续回输的 CAR-T 细胞被清除或抑制。

2. CAR-T 细胞在体内杀灭恶性浆细胞时可能产生强烈的溶瘤反应，大量细胞坏死后产物无法经过肾脏代谢排出体外，进一步加重肾损害，可能出现急性肾衰竭，进而引发内环境紊乱，心功能衰竭等。

3. CAR-T 治疗后的细胞因子释放综合征可通过直接免疫损伤，降低肾血流灌注等多种机制对肾脏产生二次打击，加重肾功能损伤。如何解决上述问题，是治疗成败的关键。

全力护航，CAR-T 治疗再破 MM 肾功能不全障碍

针对上述问题，北京博仁医院组织多次病例讨论，查阅相关文献，并和患者及家属反复沟通，提出以下解决方案：

1. 用苯达莫司汀单药作为 CAR-T 前预处理药物，替换传统的氟达拉滨联合环磷酰胺的预处理方案。

苯达莫司汀本身具有较强的免疫抑制作用，是 CAR-T 前预处理清淋的方案之一，同本身对骨髓瘤细胞也有一定的杀伤作用可以起到 CAR-T 前降低肿瘤负荷的作用，此外该药物的蛋白结合率高达 95%，且主要通过粪便排泄 (约 90%)，较少通过尿液排泄。因此对肾功能要求不高，同时我们还可以在 CAR-T 回输前通过血浆置换的方法进一步降低药物残留，防治药物对 CAR-T 细胞的抑制。

2. 本中心免疫治疗专家童春容教授早期就有采用血浆置换治疗 CAR-T 之后重症细胞因子释放综合征的经验，我们学习并借鉴了这一宝贵经验，治疗前做好充分的准备，可以采用抢先血浆置换的方式处理可能出现的溶瘤反应和重症的细胞因子释放综合征。

3. 预先准备好床旁血滤，随时应对可能出现的急性肾功能不全导致的水负荷过重和内环境紊乱。

治疗过程

患者完善相关检查和评估后，开始预处理，方案，具体用药为：采用减量的苯达莫司汀单药化疗 D1-2。化疗后休息 2 天，在回输 CAR-T 细胞前一天，进行一次血浆置换治疗。

随后分两次予以上海雅科生物技术公司提供慢病毒载体制备的人源 BCMA-CAR-T 细胞输注，两次输注间隔一周，回输细胞总剂量为 3.23×10^6/Kg。CAR-T 治疗后出现 I 级细胞因子释放综合征，主要表现为持续发热，经对症处理后体温能有效控制。同时出现溶瘤反应，导致肾功能一过性恶化，针对这种情况，患者在回输细胞后第 9 天给予 1 次血浆置换治疗。

其他并发症包括粒细胞缺乏伴感染，肝功能异常，血小板减少等，经过相应的抗感染，对症，输血治疗后均逐步好转。

治疗后第一个月复查，患者评估 CR，各项指标如下：

WBC：4.51×10^9/L、HB：106 g/L↓、PLT：113×10^9/L↓、肌酐：291.4umol/L↑、尿本周氏蛋白电泳：免疫学鉴定未见明显异常、血清免疫固定电泳：无 M 蛋白带，免疫学鉴定未见明显异常、血清游离轻链κ：5.5 mg/L、血清游离轻链λ：7.21 mg/L；

骨髓形态：未见异常；

骨髓流式：未见 CD138+/CD38+浆细胞，未见异常表达。

治疗后第五个月复查，疗效评估 CR，各项指标如下：

WBC：3.51×10^9/L、HB：101 g/L↓、PLT：177×10^9/L↓、BUN：13.13 mmol/L↑、肌酐：245umol/L↑、白蛋白：37.2 g/L↓、LDH：120 U/L、尿本周氏蛋白电泳：免疫学鉴定未见明显异常、血清免疫固定电泳：无 M 蛋白带，免疫学鉴定未见明显异常、血清游离轻链κ：5.5 mg/L、血清游离轻链λ：7.21 mg/L；

骨髓形态：未见异常；

骨髓流式：未见异常细胞；未见异常浆细胞；

尿 Lambda 轻链：19 mg/L，尿 Kappa 轻链：42.6 mg/L，游离轻链κ：33.9 mg/L，游离轻链λ：49.7 mg/L，κ/λ：0.682；

肌酐清除率恢复至：24.66，慢性肾脏病 4 期。

写在诊后

多学科协作，探索更安全 CAR-T 治疗模式，为患者赢得生机。

本例多线治疗失败后的复发难治且伴有肾功能不全的患者在 BCMA-CAR-T 治疗后疾病获得了缓解，同时随着异常轻链蛋白的清除，肾功能也获得了一定程度的恢复，取得了比较满意的疗效。由于肾功能不全在骨髓瘤患者中非常常见，因此探索适合此类患者的 CAR-T 治疗的安全模式是 CAR-T 细胞治疗未来从临床试验进入真实世界中需要解决的重要问题。

本例患者的探索提示，调整 CAR-T 前预处理化疗方案，以及治疗中血浆置换技术的应用对克服肾功能不全这一障碍起到了关键的作用，为未来更多的肾功能不全患者的 CAR-T 治疗提供了经验。

在本例患者治疗中，北京博仁医院的输血治疗科为患者提供了充足的宝贵的血浆，以供患者完成多次血浆置换。同时北京博仁医院血滤组的医护人员在血浆置换和准备血液过滤治疗中发挥了重要的作用，说明 CAR-T 治疗作为一种治疗体系，需要多学科的紧密配合。

此外值得关注的是，复发难治的多发性骨髓瘤患者往往比其他血液肿瘤患者更容易出现脏器功能损害，其中除了比较常见的肾功能不全以外，心功能障碍，肝功能异常，肺部感染，严重贫血，周围神经病变，消化道淀粉样变性等，对 CAR-T 治疗的实施都形成了严峻的挑战，甚至使很多复发难治的患者失去了治疗的机会。

因此，一方面寻找克服这些脏器功能障碍的安全的 CAR-T 治疗模式；而更重要的一方面是要在患者出现复发难治后把握好治疗的时机，合理安排和运用各种治疗手段，以免丧失治疗机会。

编辑： dxy_lfh6xyg3    来源：北京博仁医院