胡凯专栏丨 T 淋母移植后复发伴中枢侵犯，靶向化疗联合供者 CD7-CART 治疗后完全缓解

成人 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病是一种高度恶性的淋巴血液系统疾病，尽管早期患者对化疗较为敏感，但是对于成人患者来说，原发耐药和化疗缓解后复发仍然很常见，因此高危患者往往采取缓解后进行异基因造血干细胞移植来获得治愈的希望。

然而临床上存在一些非常难治的患者在异基因造血干细胞移植后再次出现疾病的复发，这类患者往往缺乏有效的治疗手段，预后不佳。因此积极探索新的治疗方法来挽救这类高难度的复发难治的患者是我们一直努力的方向。

近日我们接诊了这样一例异基因造血干细胞移植后复发同时伴有中枢神经系统受累的 T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患者，现将其治疗过程分享如下：

确诊，早期化疗效果差

患者，男，31 岁，1 年余前因反复胸闷、咳嗽就诊于当地医院，初步超声及胸部 CT 检查提示：纵隔包块及多发浅表淋巴结肿大。

遂行右颈淋巴结穿刺, 病理确诊为：T 淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫组化示: CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+, 约 80%)。

外周血流式、骨髓活检、骨髓形态学未见明显异常，PET-CT 提示：右肺门及纵隔多发肿大淋巴结, 最大截面约 76*42 mm,SUVmax17.69, 符合淋巴瘤表现，右侧枕后、双侧颈及右侧锁骨上、右肺局部胸膜、左侧扁桃体受累及。

确诊后在外院开始化疗：采用 L2 方案化疗（CTX+VDS+阿霉素+强的松）。

3 疗程后患者出现头痛，吞咽困难，面瘫，行腰穿检查脑脊液流式可见 44.32% 的异常 T 淋巴细胞，考虑中枢累及，疾病进展。后改行大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗，及腰穿+鞘注治疗，面瘫，头痛，吞咽困难未好转。

伴中枢受累，调整化疗方案完全缓解后行异基因造血干细胞移植

11 月前来我院就诊。入我院时患者仍有面瘫，吞咽呛咳，右侧眼视物不清，持续头痛。入院后骨穿提示：骨髓未见异常细胞，腰穿提示：脑脊液异常幼稚细胞：98.37%。给予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊达比星+赛替哌+地塞米松方案化疗。化疗后疗效：完全缓解，脑脊液未见异常细胞。

10 月前患者接受亲缘半相合异基因造血干细胞移植，预处理采用含 TBI 方案，移植过程顺利。移植后 38 天复查骨髓、脑脊液未见明显异常，骨髓为完全供者型，提示原发病缓解。移植后 2 个月 PET/CT 评估提示影像学也达到完全缓解。随后定期复查骨穿，腰穿，持续完全缓解。

异基因造血干细胞移植 7 月后复发，伴高肿瘤负荷及中心神经系统再次复发

本次入院前 1 天（移植后 7.5 个月），患者出现皮肤瘀点、瘀斑，查白细胞 332.57×10^9/L，血小板 32×10^9/L，血红蛋白 111 g/L，考虑疾病复发，遂来我院。

入院后骨髓检查，骨髓形态学示原始及幼稚淋巴细胞占 94%，外周血流式示可见 91.92% 异常表型的幼稚 T 淋巴细胞，考虑疾病复发。染色体核型分析结果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突变结果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN 突变。

思考

患者为 T 淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，早期治疗效果不理想，同时伴有中枢神经系统受累，来我院经过调整化疗方案后达到了完全缓解，化疗缓解后行亲缘半相合造血干细胞移植。然而移植后 7 个月，出现复发，伴有很高的肿瘤负荷以及中枢神经系统再次复发，脑脊液中肿瘤细胞比例极高。

由于患者在移植后同时坚持维持治疗的情况下出现高肿瘤负荷复发，提示患者肿瘤对化疗可能耐药，脑脊液存在大量肿瘤细胞也为后续治疗增加了更高的风险，治疗极为困难，是否还有治疗方法可能挽救患者生命？

T 淋母的治疗原则

T 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T 淋母, T-LBL）是一类高度恶性的淋巴造血系统肿瘤，整体发病年龄较轻。

纵隔大包块，全身淋巴结肿大，骨髓侵犯，中枢神经系统累积，是常见的临床特征。早期大多数患者对化疗敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通过高剂量的化疗达到治愈。但是还是有不少患者由于存在高危因素或是早期化疗剂量不足，而导致无法缓解或缓解后很快复发，从而导致预后不佳。

整体来说，T 淋母目前的治疗原则是：起病时就要探究并明确是否具有高危因素；早期化疗采用高剂量的急性淋巴细胞白血病方案（不建议按照成熟 T 细胞淋巴瘤方案）进行规范，足量，足疗程的化疗；注意中枢神经系统受累及的预防和治疗；对于有高危因素的患者，在缓解后要抓住机会进行异基因造血干细胞移植来达到治愈的目标。

T 系肿瘤 CAR-T 细胞治疗

近年来，与 B 淋巴母细胞淋巴瘤相比，无论从新化疗药，靶向药，免疫治疗等方面，复发难治 T 淋母的治疗进展始终较少。HDAC 抑制剂，Bcl2 抑制剂，NOTCH1 抑制剂，CD38 单克隆抗体，奈拉滨，克拉屈滨等药物的治疗都在进行探索，整体而言尚未有能根本改善复发难治 T 淋母患者疗效的突破性进展。

随着 CART 治疗在 B 系肿瘤中取得了令人鼓舞的进展，针对 T 系肿瘤的 CART 治疗也成为了研究热点。目前 T 系肿瘤 CAR-T 细胞治疗面临的技术问题包括：1. 采集患者自身 T 细胞可能存在肿瘤污染; 2. 培养制备中，CAR-T 细胞作为一种 T 细胞，也表达目标靶点，可能出现互相攻击的「自杀」现象；3. 异体来源 CAR-T 细胞可能诱发严重的排异反应；4. T 细胞被清除后带来的免疫缺陷。

该例患者复发后的治疗选择：靶向化疗联合供者 CD7 CAR-T

针对以上问题，我们面对这位患者，由于常规化疗移植均无效，因此我们试图通过临床策略选择来克服一部分 CAR-T 治疗的障碍，希望利用 CAR-T 治疗来缓解患者病情：

01. 由于患者为异体移植术后复发，我们可以利用同一个健康的移植供者的淋巴细胞来制备 CAR-T，避免 CAR-T 细胞被肿瘤细胞污染； 

02. 采用上海雅科生物科技公司提供的具有防「自杀」功能的 CD7-CAR 慢病毒载体，采用快速培养的方式，减少培养过程中 CAR-T 细胞的耗竭；

03.CAR-T 治疗后回输部分健康供者的造血干细胞，促进造血及免疫重建；

04.CAR-T 治疗前设计合理的减瘤化疗方案，减低血液及中枢的肿瘤负荷；

05. 结合我们既往 20 例中枢 B 细胞淋巴瘤患者 CAR-T 治疗防治中枢毒性的经验，充分做好中枢毒性的防治准备。

经过充分研究和讨论，患者纳入我科 CD7-CAR-T 治疗临床研究，首先进行了减瘤预处理化疗， 2020-11-18 开始予包括西达本胺+ BCL2-抑制剂+剂量调整 CLAG（Ara-C+克拉屈滨+VP-16）方案化疗。

同时给与多次腰穿鞘内注射 MTX+Ara-c+地塞米松。经过一疗程治疗后患者外周血及脑脊液肿瘤负荷有所下降，为 CAR-T 治疗赢得了时间，也一定程度降低 CAR-T 治疗可能的风险。

经过前期减瘤化疗后，患者肿瘤负荷一定程度减低，经过供者淋巴细胞采集及培养，也成功获得符合要求的 CD7-CAR-T 细胞，经过清淋预处理化疗后，回输人源化 CD7-CAR-T。

同时针对患者可能出现的细胞因子释放综合征（CRS）及免疫细胞治疗相关神经系统毒性（ICANS），给患者补充白蛋白，输注血小板，使用甘露醇预防颅高压等支持治疗。患者 CAR-T 治疗后 CRS 反应达 3 级（发热，一过性低血压及低氧血症），经过治疗后好转。

患者在回输治疗后第 11 天，出现 4 级 ICANS（持续性癫痫样发作，认知障碍和语言障碍），经过地塞米松，脱水，抗惊厥治疗后 3 天，症状缓解，认知及语言逐渐恢复。

CAR-T 治疗后 21 天，给予患者回输供者造血干细胞 29.3 ml，其中 CD34+细胞数 0.25x106/kg。共计输注 MNC 为 1.06x108/kg。

经监测，患者体内 CD7-CAR-T 细胞扩增如下图：

患者体内细胞因子四项变化如下图：

CAR-T 治疗后 20 天进行骨髓及脑脊液复查评估，患者达到完全缓解，骨髓及脑脊液微小残留病检测均转阴，患者状态明显改善，顺利出院。

骨髓形态治疗前

骨髓形态治疗后

骨髓流式治疗前

骨髓流式治疗后

写在诊后

从此例患者来看对于异基因移植后仍然复发的难治性 T 淋巴母细胞淋巴瘤患者，如果肿瘤细胞 CD7 表达为阳性，采用既往移植同一供者来源的淋巴细胞构建 CD7-CAR-T 细胞来进行免疫治疗，有明确的肿瘤杀伤作用，同时对中枢神经系统病变也有良好的疗效，说明 CAR-T 细胞能够进入血脑屏障发挥清除肿瘤的效应。

但值得注意的是，在高肿瘤负荷和中枢神经系统受累的患者中，CAR-T 治疗可能面临较为严重的 CRS 及 ICANS，需要有丰富的处理经验和治疗预案来保障治疗安全。CAR-T 治疗前采用有效的减瘤化疗来降低肿瘤负荷，可能帮助争取治疗机会，降低治疗风险，提高疗效。

当然，作为一种创新的治疗方法，目前还有很多需要探索的问题，包括缓解后的维持治疗，是否需要二次移植，治疗后 T 细胞功能的重建，长期的感染防控等。

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编辑： dxy_lfh6xyg3    来源：北京博仁医院