潘静主任：打造儿童临床 CAR-T 治疗个性化管理体系（CCMS）

2021 年 1 月 30 日，由中国医学科学院、北京协和医学院主办的首届中国血液学科发展大会在天津以线上交流方式隆重召开，会上群贤毕至、专家云集，以「新阶段、新理念、新格局——开启血液学高质量发展新征程」为主题，众多血液领域大咖带来了精彩的学术报告，呈现了一场空前盛大的学术盛宴。

CAR-T 细胞疗法，无疑是血液肿瘤治疗领域最当红的革命性疗法。那么，CAR-T 治疗的研究现状如何，面临着哪些问题及挑战？临床如何选择 CAR-T 治疗，CAR-T 治疗又该如何管理以实现更好的疾病预后？

本次大会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任就上述热点问题进行了分享，指出建立儿童临床 CAR-T 治疗个性化管理体系 [Clinical CAR Managment System(CCMS)] 对儿童临床 CAR-T 治疗的个性化指导及管理具有重要意义。

CAR-T 细胞治疗现状及选择

随着 CAR-T 细胞疗法的应用，血液肿瘤治疗取得了里程碑式的进步。

CD19 CAR-T 细胞治疗作为 CAR-T 细胞的代表，2014 年第一篇 CD19 CAR-T 细胞治疗短期疗效的文章在 NEJM 发表就轰动了整个血液学界，此后大量的临床研究证实 CD19 CAR-T 细胞治疗确实具有显著的临床疗效，但是单靶点的长期疗效仍差强人意，5 年无病生存率不高于 20%，且大部分患者存在复发风险。

针对这一问题，多靶点治疗应运而生，CD19、CD22、BCMA 等多靶点治疗在白血病、淋巴瘤、实体瘤的应用中已取得了突破性的进展，另外，随着经验的累积，毒性控制体系逐渐完善。如何降低 CAR-T 细胞治疗后复发、改善长期预后，仍是临床医生面临的巨大挑战，一些研究表明，桥接移植可以提高部分患者的长期无病生存，不同靶点的治疗策略也可以增加患者的长期疗效，但仍需进一步研究和数据支持。

潘静主任基于团队多年的研究经验, 建立儿童临床 CAR-T 治疗个性化管理体 [Clinical CAR ManagentSystem(CCMS)], 从 CAR-T 治疗前、治疗中、治疗后三个阶段为大家分享如何为患者选择合适的 CAR-T 治疗方式，并进行全程管理。

潘静主任认为，应当将基础与临床结合，建立患者分层系统，提前指导患者的个体化治疗，预估患者发生严重毒性的风险和处理原则，完善 CAR-T 监控体系，实时监控 CAR-T 的体内作用，预测复发，同时，积极寻找复发的原因和相关的临床和基因预后因素，制定特定的挽救方案。

CAR-T 治疗前

CAR-T 治疗前——预先评估非常必要

CAR-T 靶点的突变可能导致 CAR-T 治疗失败，例如，患者如果具有 CD19 外显子 4 基因突变，会导致 CD19 CAR-T 治疗无效。

因此，CAR-T 治疗前应进行 CAR-T 靶点的突变检测，避开无效 CAR-T 靶点的使用；二是对于曾经接受过 CAR-T 治疗失败的患者，应进行免疫源性筛查，评估是否适合再次接受 CAR-T 治疗；

三是 CAR-T 治疗前严重不良反应预测，由于 CAR-T 杀伤功能和维持功能主要与患者 T 细胞功能有关，因此，用于制备 CAR-T 细胞的 T 细胞功能检测非常必要，可以预测后续 CAR-T 治疗发生严重 CRS 的风险，如果患者 T 细胞功能非常差，可以考虑采用供者来源的 CAR-T 细胞治疗。

CAR-T 治疗中

CAR-T 治疗中——减毒增效及不良反应处理

早期不同 CAR-T 输注的共扩增效应可以有效提高 CAR-T 疗效，两种 CAR-T 同时输注可以增强抗肿瘤效果，两种 CAR-T 序贯输注可以延长抗肿瘤时间，根据具体临床需求选取合适的叠加输注方式。

CAR-T 治疗不良反应处理方面，潘静主任团队开展的研究提示芦可替尼可以有效地压制 CAR-T 扩增，终止 CAR-T 不良反应，而撤掉芦可替尼 24 小时左右 CAR-T 可以再度激活；二是鞘注 DEX 可以作为控制严重中枢毒性的手段。

CAR-T 治疗后

CAR-T 治疗后——如何应对复发

降低 CAR-T 治疗后复发的途径首选桥接移植治疗，对于无法移植的患者，CAR-T 序贯治疗可以提高一部分患者的无病生存率。研究发现，高危基因突变对 CAR-T 治疗复发存在影响，比如 TP53、ATAG2 等基因突变与 CD19 CAR-T 治疗后复发高度相关。

对于基因高危突变的患者，序贯 CD22 CAR-T 复发几率高，建议桥接移植，由于 CD19 丢失发生的可能时间点在 CAR-T 回输后 1 个月，因此建议桥接移植时间为回输 15 天后 30 天内，完成移植后，建议加用奥拉帕利联合维奈托克靶向药维持。

患者进行 CAR-T 输注后应对 CAR-T 功能进行监测，回输未满 1 年的患者需每月检测外周血 B 细胞比例和球蛋白定量，根据 B 细胞比例及球蛋白水平，评估进一步治疗方案的选择，如 0-6 月球蛋白恢复，强烈建议 CR 期进行移植；6-12 月球蛋白恢复，可以观察，同时采取激活 CAR-T 细胞的治疗方式（如 PD-1 等）。

对于 CAR-T 治疗后复发的患者，不同靶点 CAR-T 治疗后复发的患者可以选择不同结构的 CAR-T 继续治疗，例如，人源化 CD22 CAR-T 治疗后复发续用全人源 CD22 CAR-T 治疗仍可能获效，而全人源 CD22 CAR-T 治疗失败后，仍可以考虑续用鼠源 CD22 CAR-T 治疗。

临床 CAR-T 治疗个性化管理体系（CCMS 图  ）

综上，潘静主任指出，针对难治复发 B 急淋患者建立完整的 CAR-T 治疗监测体系（CCMS）对 CAR-T 治疗的预后有重大意义，CCMS 选择适合每个患者的 CAR-T 治疗评估、监测及 CRS 控制体系的建立，选择个体化 CAR-T 治疗方案，从而增强疗效，减少复发，改善预后，另外，不断研发新的靶点 CAR-T、多靶点 CAR-T、通用型 CAR-T 解决复发患者的治疗问题，使更多的患者受益。

作者简介

潘静，副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和 CAR-T 细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于 CAR-T 治疗的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。

2015 年起，从事 CAR-T 细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病 200 多例，疗效在国际处于先进水平。

相关的 CD19-CAR-T 大规模研究和 CD22-CAR-T 大规模研究, CD19-22 序贯 CAR-T 研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和 Leukemia 上。并多次在国内外学术会议 (美国血液年会 ASH, 欧洲血液年会 EHA, 日本血液年会 JSH) 汇报团队免疫治疗的最新进展。

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团