B-ALL 移植后复发难题怎么破？BiTE 联合 CAR-T 疗效令人鼓舞

近日，亚太血液和骨髓移植协会（APBMT）官方期刊 Blood Cell Therapy 发表了一篇题为《Post-HSCT relapsed precursor B-cell ALL successfully salvaged by BiTE followed by consolidation CAR-T cell therapy: A report of two cases》（B-ALL 造血干细胞移植后复发采用 BiTE 联合 CAR-T 治疗获成功：2 例病例报道）的文章。

这篇报道也是第一个关于 CD3/CD19 双抗（BiTE）联合 CAR-T 治疗的报道。这项工作由台湾花莲慈济医院、国立台湾大学医学院附设医院和高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院三家单位合作完成。

研究中 2 例 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者（一例为 23 岁女性，一例为 56 岁男性）异基因造血干细胞移植后出现明显的血液学复发，复发后两名患者均接受一个标准周期的 CD3/CD19 双特异性抗体（BiTE，blinatumomab）治疗，达到完全缓解。

两名患者虽然获得完全缓解，由于白血病细胞的异质性（不一样性），针对 CD19 的双抗治疗后可能发生 CD19 阴性的白血病复发，还有双抗难以对髓外白血病有效，而既往的研究显示，CAR-T 可以到很多部位清除髓外白血病。为了达到治愈效果，台湾医生和北京博仁医院医生讨论，认为在 BiTE 达到完全缓解后加入 CAR-T 治疗可能提高治愈率。

随后，在疾病缓解期间，两名患者到北京博仁医院接受了自体嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）细胞治疗。1 例患者复发时的白血病细胞表达 CD22 所以北京博仁医院医生给予以 CD22 CAR-T 细胞治疗，另 1 例患者的白血病细胞不表达 CD22 和 CD20 因此予以 CD19 CAR-T 细胞治疗，未发生细胞因子释放综合征。治疗后，两名患者均存活，取得了超过 1 年的无病生存。

在过去， B-ALL 在异基因造血干细胞移植后用传统的化疗，供者细胞输注，干扰素等治疗，治愈率不到 10%。blinatumomab 是治疗晚期急性淋巴细胞白血病的新型免疫疗法。

在一项多中心 II 期研究中，189 名复发或难治性成人 pre-B-ALL，43% 在两个周期的 blinatumomab 治疗后达到完全缓解（CR）。然而，CR 患者的中位无复发生存期仅为 5.9 个月（95%CI 4.8-8.3 个月）。这有力地说明，尽管单药 blinatumomab 具强抗白血病效应，但其疗效并不持久，对移植后复发的 B-ALL 就更难治愈了，因此需要联合其他治疗方法。

北京博仁医院童春容主任所领导的细胞免疫治疗团队已经证实 CD19 CAR-T 治疗难治复发 B-ALL 完全缓解率在 90% 以上，对移植后复发的 B-ALL 先用 CD19 CAR-T 治疗后序贯 CD22 CAR-T 长期无复发生存率近 60%。

但是 CAR-T 治疗移植后复发的患者，如果白血病细胞多，细胞因子释放综合征重，可增加治疗风险，尤其是移植物抗宿主病 (GVHD) 的风险，有些患者血液白血病比例很高，合并严重感染等也难以立即使用 CAR-T 治疗。

BiTE 治疗虽然完全缓解率低，对髓外白血病疗效差，但是治疗中并发症明显比 CAR-T 低。在这两位患者的治疗中创新性的先用 BiTE 和 CAR-T 联合使用，先用 BiTE 治疗降低白血病细胞总数，再用 CAR-T 治疗弥补 BiTE 的不足，又减少 CAR-T 的副作用和费用，为异基因移植后复发，不适合立即做 CAR-T 治疗者开辟了又一条新路。

参考资料：

https://doi.org/10.31547/bct-2020-002

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团