CSCO 白血病·淋巴瘤论坛 | 梁蓉教授：基于病理形态学、以分子病理为抓手的 DLBCL 临床诊断的重塑

2021 年 1 月 8-10 日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO 抗白血病联盟、抗淋巴瘤联盟主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院承办的「CSCO 抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟工作会议暨 2021 年白血病·淋巴瘤高峰论坛」完美落幕。

众多领域内知名专家为大会带来了精彩的学术讲座和报告。会上，西京医院血液科梁蓉教授以临床医生角度从四个方面就「基于病理形态学、以分子病理为抓手的 DLBCL 临床诊断的重塑」进行了精彩分享。

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弥漫大 B 细胞淋巴瘤的诊疗现状

据 WHO 统计，淋巴瘤发病率年增长率为 5-7%，而弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，全球淋巴瘤患者调查显示，淋巴瘤 5 年平均 OS 为 40-70%，而中国的 5 年平均 OS 小于 50%。对于新诊断的 DLBCL，约有 60% 可达到治愈，40% 转为难治复发，而难治复发 DLBCL（R/R DLBCL）中仅有 6% 可达治愈。

因此，如何突破 DLBCL 患者一线治疗疗效瓶颈，如何走出 R/R DLBCL 挽救治疗困境，是临床淋巴瘤医生亟待解决的问题，面临着巨大挑战。

目前解决方案和突破口就是精准诊断及治疗。通过精准诊断，识别预后不良的患者，并给予相应的个体化治疗；制定精准的联合治疗方案和全程治疗方案，特别是新药，如靶向药、免疫治疗等。

首要目标就是优化一线治疗来提高 DLBCL 治愈率，近 20 年，诸多研究者不断尝多种办法来优化 R-CHOP 方案，但目前国际临床试验的结果均不乐观，因此，R-CHOP 方案一线治疗 DLBCL 的地位仍未被超越。原因是由于 DLBCL 病理的异质性，DLBCL 的原发部位、细胞起源、免疫病理、遗传学改变、肿瘤微环境、信号传导通路都不尽相同，造成所谓「同病不同命」的结果。

基于病理形态学进行诊断分层

1、不同原发部位 DLBCL 预后不同，应采取不同的治疗方案。比如，原发中枢神经系统 DLBCL 推荐 R-HD-MTX 为基础的化疗方案联合 HD-Ara-C 静脉滴注；原发纵膈（胸腺）DLBCL 则推荐 R-CHOP 方案联合放疗或 R-DA-EPOCH 方案。

2、不同病理形态学分型 DLBCL 预后不同，如间变型 DLBCL、DLBCL 伴 Burkitt 样等某些特殊类型预后远差于普通 DLBCL，治疗上也不应局限于 R-CHOP 方案。

3、细胞起源，细胞起源目前多采用免疫组化分型，一项对上千例 DLBCL 样本的基因表达谱数据进行分析，从中筛选出 32 个与 COO 分型显著相关的临床特征基因，并基于荧光定量 PCR 平台开发出一款适用于临床开展的基因产品。应用于 160 例 DLBCL，结果显示，DLBCL-COO 基因检测分型结果与全基因组表达谱比较一致性达 92%，分型结果与患者总生存期显著相关，且价格存在优势，但免疫组化与金标准比较一致性仅为 77%，仍需要进一步研究。

4、双表达型，双表达 DLBCL 占 DLBCL 的 20-30%，预后较差，2016 年 WHO 淋巴瘤分类中提出，双表达是 DLBCL 新的不良预后因素，且独立于 ABC/GCB，因此从诊断初期就进行双表达检测有重要意义。

5、细胞表面的表型，结合细胞表面表型判断预后、指导治疗，如 CD5 阳性常提示 DLBCL 预后不良，尤其 CD5 阳性的 non-GCB 型预后特别不好，需要做一线治疗的调整。CD30 不同技术检测的 cutoff 值，以及 CD20、CD19、CD79b、CD22 等为临床提供治疗靶点依据，选择相应的靶向药物。

6、P53 阳性提示预后较差，针对这类患者需设计更强的一线治疗方案来改善预后。

7、DLBCL 的特殊亚型，如窦性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，较为罕见，诊断困难，预后较差，缺乏临床研究证据支持，有待进一步探索。

8、微环境，目前 DLBCL 的治疗多与免疫相关，因此免疫微环境对 DLBCL 的治疗及预后判断也有指导意义，如 PD-L1、EBV 阳性 NOS 型均提示预后较差。另外，一类 DLBCL 在初始阶段伴随强烈的抗肿瘤炎症反应，被称为「热淋巴瘤」，给予免疫治疗多可获效，另一类 DLBCL 炎症相关细胞浸润则很少，被称为「冷淋巴瘤」，治疗方案的选择大不相同，因此，免疫细胞在微环境的组成对治疗及预后也有提示作用。

分子病理是 DLBCL 靶向治疗的突破依据

DCBCL 分型经历了从细胞起源分型、形态学分型、分子遗传学分型、2017WHO 分型到最新的基因分型的演变过程，然而，最新的研究显示，仍有 46.6% 患者无法纳入上述分类方法进行分类，且不同的分型标准很难达到一致，治疗及预后的指导尚未统一，这也是未来临床医生需要解决的问题。

另外，基因分型与细胞起源、发病部位及免疫微环境等相结合，进行进一步的分型来指导治疗及预后，也是我们未来的研究方向。

近期国外一项研究基于不同基因组学特征对 87 例 GCB 亚型 DLBCL 患者进一步分为 4 个亚组，其中，DHITsig 阳性伴 TP53 突变或拷贝数缺失为 GCB1 型，占比 8%；DHITsig 阳性、高 MYC 突变率及 BCL2 异位率为 GCB2 型，占比 9%；DHITsig 阴性伴 EZH2 突变和/或 BCL2 异位为 GCB3 型，占比 32%；其他 51% 患者归为 GCB4 型。

结果显示，四种类型预后不同，GCB1 型预后极差，GCB2 型预后中等至良好，GCB3 型预后中等，GCB4 预后最好。

DLBCL 临床诊断重塑未来展望

由于 DLBCL 极强的异质性，其诊断治疗及预后的影响因素众多，因此，未来 DLBCL 的诊断分型，分子谱检测成为必然，而分子病理的发展趋势，也将由单一分子靶点到分子组学，由静态到动态，由诊断到全程监测，在此基础上，基于系统病理学，整合临床信息、COO 分型、分子病理信息、血清肿瘤标志物、肿瘤遗传学改变、肿瘤免疫微环境分子分型，综合诊断，指导个体化治疗及预后判断，从而使更多的患者受益。

封面图来源：站酷海洛

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团