CSCO 白血病·淋巴瘤论坛 | 张曦教授：CAR-T 如何与临床需求结合

2021 年 1 月 8-10 日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO 抗白血病联盟、抗淋巴瘤联盟主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院承办的「CSCO 抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟工作会议暨 2021 年白血病·淋巴瘤高峰论坛」圆满落幕。围绕领域内最新前沿研究及临床实践经验，众多知名专家为大会带来了精彩的学术讲座和报告。

会上，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任、中国人民解放军血液病中心主任张曦教授就「CAR-T 如何与临床需求结合」进行了精彩分享。

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近年来，CAR-T 治疗在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一，尤其以 CD19 CAR-T 细胞为代表的 CAR-T 技术为复发难治 B-ALL 的治疗和生存带来了新的希望。

但是，如何扩展 CAR-T 治疗的适应症，获得更好的安全性，将 CAR-T 治疗与现有临床手段有机结合，进而更好地满足临床需求，仍是需要进一步探讨的问题。

另外，目前 CAR-T 治疗的研发模式，基本上是生物公司开发新的 CAR-T 产品，由临床医生注册开展临床研究，但是，生物公司的目标是在产品有效的情况下，追求利润的实现，而临床医生的目标是更好地为病人服务，追求良好的效果及安全性，二者的目标是不同的，因此临床研究注册难免受到生物公司的约束，那么，如何平衡开发公司与临床的需求，更好地服务临床，也是亟待解决的问题。

接下来，张曦教授以团队近年来 CAR-T 研发的发展历程为范例，生动呈现了他们在 CAR-T 与临床需求结合上做出的努力。

张曦教授团队于 3 年前开始做 CAR-T 研发，虽然起步较晚，但他们并没有因此而盲从生物公司，已有什么技术就做什么研究，而是与生物公司共同探讨临床需求，设计既满足临床需求，保障安全性、降低风险值，同时兼顾公司发展的产品，最终研究内容锁定在 CD19 Fast-CAR-T 细胞治疗 B-ALL 及 CD7 CAR-T 细胞治疗难治复发 T-ALL 两方面。研发方向确定后，他们又着眼临床情况，讨论还能做哪些技术革新。

「能不能更快一点？」

在我国，病人多在治疗后期病情反复复发之后才开始寻求 CAR-T 治疗，此时病人经过之前的多线治疗，常处于免疫低下、高肿瘤负荷状态，多已失去最佳治疗时机，且此时接受 CART 治疗安全性差，因此就更要「快」，为患者争取时间。经过团队的不懈努力，CAR-T 细胞的制备流程不断优化，将采血到输注全过程的时间由之前的 3-4 周，缩短至 8 天，其中制备时间仅需 1 天。

通过变体外扩增为体内扩增，不仅缩短了制备时间，更另大家惊喜的是，Fast-CAR-T 细胞在体内的扩增能力强于体外，且具有更长的持续时间和更强的杀伤能力。

研究入组了 26 例 B-ALL 病人，采用 CD19 Fast-CAR-T 细胞治疗，其中 23 例可评估，入组 28 天时 CR 率达 100%，但是，存在较高的 CRS 发生率（92.31%），后期团队通过托珠单抗、激素等抢先干预治疗，已有效降低 CRS 发生率。

「能不能拿来就用？」

为了满足这种诉求，团队想到通用型 CAR-T 细胞，但当时仍有很多障碍需要突破。一方面，可以选取寻找免疫原性低的通用型 CAR-T 细胞，这种通用型 CAR-T 细胞进入体内不易被病人的免疫系统破坏，从而更长久地存活，但这种情况细胞总量很难达到治疗量；另一方面，可以通过基因改造，敲掉被识别的基因。

经过反复推敲，团队最终选取了第二条思路，通过基因改造，采用 CD7 通用型 CAR-T 细胞治疗难治复发 T-ALL。在最初的预实验中，再给病人输注了 CD7 通用型 CAR-T 细胞后，在体内并未发现通用 CAR-T 细胞生存。

那么预处理方案是不是存在问题？结合在移植方面的经验，团队创新性地提出采用自体移植预处理方案，通过这种方式，第一批实践的 5 个病人中，不仅通用型 CAR-T 细胞在体内生存地很好，同时结果显示，入组 1 个月 MRD-CR 达 80%（4/5），但是随之而来的是较高的细胞毒性，在意识到这个问题后，团队多次与生物公司协商，不断改造提升，目前研发的 2 代 CD7 通用型 CAR-T 细胞马上要进入临床研究阶段，期待在保障疗效的同时，把毒副作用降到最低。

如何将 CAR-T 与现有的临床手段相结合？

张教授主要介绍了 CAR-T 与造血干细胞移植的结合。

移植前 CAR-T 治疗目前国内外仍有争议，而移植中、移植后结合 CAR-T 治疗仍为目前的研究热点。张教授分享了 1 例移植中结合 CAR-T 治疗 B-ALL 获益的患者，这是一名 12 岁的小女孩，多线治疗失败，化疗后恶性细胞仍迅速增殖，尝试自体 CAR-T 治疗，由于肿瘤负荷高无法采集足够 T 细胞，最终采取移植中结合异体 CAR-T 治疗，术后达到 CR，至今未复发，因此，对于广泛耐药患者可考虑移植中结合 CAR-T 治疗。

移植后结合 CAR-T 治疗方面，张教授分享了一个供者 CAR-T 治疗移植后复发 B-ALL 的全国多中心回顾性研究，结果显示 CR 达 79.07%，GVHD 发生率仅为 2%，但是 1 年后复发达 43%，CRS 发生率达 88%，仍需进一步研究改进。

对比多个移植后复发临床研究发现，移植后结合 CAR-T 治疗有效率与二次移植基本相当，远优于 DLI 治疗。另外，对于移植后复发率高的患者，移植后 CAR-T 细胞预防性输注也是未来的研究方向。

CAR-T 治疗与临床需求结合，使更多患者受益，仍是血液肿瘤学界努力的方向，期待未来 CAR-T 治疗有更多的突破和进展。

专家介绍

张曦教授，主任医师、教授，博士 (后) 导师、***特聘教授；

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任、中国人民解放军血液病中心主任；

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长；

中国医师协会血液科医师分会常务委员；

重庆市医学会血液病专委会主任委员；

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员；

主持国家、省部级课题 37 项; SCi 论文 59 篇，最高 IF 32.956; 主编/副主编 4 部; 获中华医学科技等奖 1 项，重庆市科技进步一等奖 2 项，省部级科技成果二等奖 4 项; 获国家发明专利 16 项。中国肿瘤青年科学家奖获得者、重庆市首席医学专家、重庆市学术技术带头人、首批重庆市医学领军人才全军学科拔尖人才、重庆市科技创新领军人才: JHO 编委，Leukemia 等审稿专家。

封面图来源：站酷海洛

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团