移植后肺部并发症诊断体系助力耐药革兰阴性杆菌感染诊治

血液科粒细胞缺乏伴发热患者是特殊人群，早期经验性抗菌药物治疗能够明显降低感染的死亡率。由于细菌耐药的变迁，尤其是多药耐药（MDR）和泛耐药菌（XDR）的增多，给血液科感染性疾病治疗带来了很大的挑战。

上海医学会感染与化疗专科分会于 2020 年 12 月 15 日在高博医学（血液病）上海研究中心——上海闸新医院举行线上线下血液科专题研讨会，讨论应对粒缺伴发热患者中多重耐药细菌感染的挑战。

本次研讨会上，上海闸新医院血液中心李肃医生分享了其针对造血干细胞移植后肺部革兰氏阴性耐药菌感染的治疗体会，指出移植后出现感染并发症的患者，基于肺泡灌洗液的精准诊断体系，结合临床资料综合分析有助于肺部并发症精准诊断和治疗，改善预后。

3 个病例探究移植后肺部革兰氏阴性耐药菌感染诊治

病例 1，女性，38 岁，诊断为难治复发皮肤间变大细胞淋巴瘤。移植过程中出现 CMV 肺炎通过治疗好转。移植后两个月出现早期病灶复发，给予阿扎胞苷和环磷酰胺化疗，同时用长效干扰素诱导免疫。化疗后出现粒缺，伴有皮疹。在诱导免疫过程中出现渗漏综合症，主要是发热、浮肿、尿少，伴有恶心、低血压，随后出现黄疸。

7 月 24 日 CT 显示没有明确炎症病灶，7 月 29 日 CT 示两上肺肺泡广泛渗出，病人出现 ARDS 症状。该患者出现间质性肺炎原因是免疫性还是感染性？由于当时不具备做气管镜的条件，只能依靠经验性判断。通过粪便培养找到 CRE 大肠杆菌，痰液培养嗜麦芽窄食单胞菌，免疫指标 IL-8 高达 967。

考虑病人有感染病原检出的定植，还有免疫损伤，一方面给予大剂量激素冲击治疗，同时抗感染治疗。针对检出的病原学，先用头孢吡圬、SMZ，但效果不好。后针对 CRE 大肠杆菌，采用头孢他啶阿维巴坦联合粘菌素。

虽然经过激素和强有力的抗排异治疗，病人的排异症状有所控制，但患者肺炎呼衰症状控制不理想，即使高流量吸氧也难以改善缺氧症状，随后气管插管后转到外院 ICU 进一步治疗。

后续追踪，院外行床边支气管镜肺泡灌洗术检查，肺泡灌洗液 NGS 检查显示，检出高致病性白喉棒状杆菌，以及很多阴性菌、金葡菌条件致病菌等。该患者确切的肺部病因仍不明确，回顾分析考虑感染及免疫性损伤兼有。

病例 2，女性，33 岁，诊断 AML，外院行半相合移植。2020 年 2 月 10 日出现急性肠道Ⅳ度排异。经过抗排异治疗后，症状明显改善。6 月 9 日在院期间并发肺部感染，感染指标并不高，降钙素原轻度增高，细胞因子水平没有显著升高。真菌检测阴性。细胞免疫比较低，CD4 非常低。

病人之前肠道排异时做了粪便培养，病原学检测提示铜绿假单胞菌。最初检测时敏感，后面培养提示耐 CRE 铜绿。治疗过程中，先采用头孢吡肟、美罗培南，治疗效果欠佳。影像学提示患者病情不是很严重，但是症状比较明显，咳痰咳不出，出现一过性低血压、低氧血症发作。

依据 CRE 铜绿给予粘菌素抗感染，同时用雾化加强排痰，治疗效果较好，症状改善。但后面复查痰液依旧发现耐药铜绿假单胞菌一直持续定植，并没有病原学完全清除。

病例 3，老年男性，63 岁，难治复发 AML，单倍体移植后 2 周余。移植前存在耐药肺克感染。移植后病人一直伴有咳嗽咳痰，低热，肺部可闻及少许湿罗音。我们中心已经建立了气管镜灌洗体系，给病人做了气管镜肺泡灌洗。病原学提示典型细菌感染的细胞学改变，主要是大量中性细胞，偶见真菌感染。

革兰氏染色显示以阴性杆菌为主，伴有少量真菌孢子，怀疑混合感染。灌洗液培养结果是 CRE 肺克，对粘菌素中介，替加环素敏感。其他真菌 GM 实验提示灌洗液 GM 阳性，血清 GM 阴性；定量 PCR 检测 EBV、CMV 病毒检测阴性；灌洗液 NGS 检查提示肺炎克雷伯菌序列为主。给予头孢他啶-阿维巴坦治疗。

最初治疗 C 反应蛋白指标明显下降，但是治疗过程中又有反跳。复查 CT 吸收不明显，更换硫酸粘菌素治疗。治疗后 C 反应蛋白指标明显下降。我们复盘病人的 NGS 检测，发现病人对检出的病原菌做了耐药基因检测，提示病人是产金属酶肺克感染。换药治疗后，肺部影像明显好转。

移植后肺部并发症多参数检测体系助力精准诊疗

李肃医生指出，移植后肺部并发症非常高，60% 左右的病人都会发生肺部并发症。如上述 3 个病例所示，患者出现各类肺部并发症的原因众多，影像学检查特异性不高、无创病原学检测阳性率低，传统检查手段难以精准诊断评估肺部并发症情况。

尤其是多药耐药（MDR）和泛耐药菌（XDR）的增多，仅仅依靠医生个人经验进行治疗管理已不足以应对移植后感染患者的复杂情况。

图 上海闸新医院血液中心肺泡灌洗液多参数检测体系

因此，建立移植后肺部并发症诊断体系，对于移植后感染患者，采取气管镜肺泡灌洗检查进行多参数分析并结合症状体征、胸部影像学、血液无创检查等临床资料综合分析可以提升病因诊断率和治疗成功率。

对检出 MDR 或 XDR 等 GNB 增加新型抗生素的药敏如多粘菌素类、头孢他啶阿维巴坦、其他药物的联合药敏，为不同临床情况的治疗提供合理选择；耐碳青霉烯酶日益流行的严峻形势下，了解本单位 CRE 耐药株的耐药机制流行特点对合理选择恰当的抗菌药物治疗有重要指导价值。

目前上海闸新医院已经建立了完善的肺泡灌洗检测体系，对于移植后感染患者，通过灌洗液获取细胞学和微生物学信息，可以进行多参数综合判断，更精准的锁定病原学指导调整治疗，以达精准诊疗的目的。且肺泡灌洗采取便携抛弃式纤支镜设备，即插即用，使用简便。此外，肺泡灌洗耗材属于医保报销范围，不会明显增加患者的经济负担。

专家简介

李肃，高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院，主治医师，医学博士。

原上海市第一人民医院血液科主治医师，拥有 10 年专业血液病诊治诊疗经验。临床研究重点是造血干细胞移植患者肺部并发症的诊断和治疗。

擅长：各类贫血，血小板减小的诊治，恶性血液病如白血病，淋巴瘤，噬血细胞综合征等诊治，造血干细胞移植等治疗。

封面图来源：站酷海洛

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团