CAR-T 联合 PD-1 后，异基因移植 GVHD 发生率高，我们是这样处理的

免疫疗法作为近年来的肿瘤领域研究热点，一直都备受关注，其中以 CAR-T 细胞疗法和 PD-1 抑制剂最受瞩目。CAR-T 疗法，全称为嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，其原理是采用生物技术改造 T 细胞，使其识别肿瘤细胞，从而发挥杀瘤功效。

PD-1 是一种表达在活化的 T 淋巴细胞和其他淋巴或髓系白细胞表面的抑制性受体，其表达是恶性细胞逃避宿主免疫攻击的重要机理。目前 PD-1 抑制剂正在广泛应用于多种恶性血液病的治疗过程。

如果将 CAR-T 疗法与 PD-1 抑制剂结合，会碰撞出怎样的火花？在血液肿瘤患者中，引入 PD-1 抑制剂是否会增加 CAR-T 疗法的疗效？高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院的宋艳智医生为我们带来病例分享。

白血病复发患儿，接受 CAR-T+PD-1 抑制剂治疗后移植

患儿女性，3 岁 7 个月，因「急性 B 淋巴细胞白血病 1 年，复发半年」转入北京博仁医院治疗。2018 年 5 月患儿外院确诊「急性 B 淋巴细胞白血病（伴 E2A-PBX1 阳性）」，经规范化疗 5 个疗程骨髓形态缓解，流式残留阴性，但 E2A-PBX1 基因持续阳性。2019 年 7 月 6 日转入我院，骨穿提示复发。

2019 年 7 月 29 日，患儿接受鼠源 CD19-CAR-T 细胞免疫治疗；回输后+15 天复查骨髓形态完全缓解，骨髓流式转阴，骨髓 E2A-PBX1 融合基因定量 0.05%；回输后+30 天复查，骨髓 E2A-PBX1 融合基因定量转阴。

2019 年 9 月 9 日，患儿接受 CD22-CAR-T 序贯免疫治疗，以维持 CAR-T 的疗效，为后续更好地进行移植做准备。11 月 25 日复查时显示，患儿骨髓形态完全缓解，骨髓流式阴性，但是骨髓 E2A-PBX1 融合基因定量为 0.021%，给予 PD-1 抑制剂治疗，并加用靶向药物奥拉帕利，以增加疗效。

2020 年 2 月 11 日再次复查，骨髓穿刺显示骨髓形态：幼稚淋巴细胞＜5%，骨髓普通微小残留未见异常细胞，骨髓 E2A-PBX1 融合基因定量 1.76%，给予 VLD 化疗，准备移植。2 月 27 日，患儿开始接受预处理，3 月 10 日开始回输供者骨髓血及外周血干细胞，供者为患儿父亲，HLA 5/10 相合，A+供 A+。

回输后+5 天，患儿出现持续高热，皮疹等症状，转氨酶、乳酸脱氢酶、铁蛋白、细胞因子均迅速明显升高。抗感染治疗无效，立即给予大剂量甲强龙、芦可替尼、米芙、巴利昔单抗、甲氨喋呤、环孢素等联合抑制异常免疫反应，体温得以下降，皮疹消退，转氨酶、乳酸脱氢酶逐渐下降。血象逐渐恢复，+13 天后中性粒细胞植活、血小板植活。

经验总结

患儿移植后+5 天突发高热，首选要考虑是否为感染。经抗感染治疗后无效，排除感染后立即给予强化免疫治疗。患儿早期出现铁蛋白迅速明显升高， 提示剧烈的异常免疫反应，遂给予了大剂量激素，同时使用芦可替尼等多种免疫抑制剂控制，体温、肝功能等得以下降。

移植后，患儿转氨酶开始升高，铁蛋白从 1 万多升高到 15 万多，细胞因子可溶性 CD25 升到 16000，其他细胞因子也都开始逐渐升高。考虑可能是 CAR-T 疗法联合 PD-1 抑制剂增加了释放细胞因子风暴的风险，因此将激素加到 4 mg/kg，反应得以控制。

文献分享

宋艳智医生随后分享了一篇难治复发淋巴瘤患者应用 PD-1 抑制剂对造血干细胞移植影响的研究，该文献在一定程度上阐述了应用 PD-1 抑制剂的患者行造血干细胞移植的规律。文献回顾性分析了 39 例应用 PD-1 抑制剂后行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 的淋巴瘤病例。

纳入患者应用 PD-1 抑制剂中位 8cycles（3-27cycles），其中 82% 患者之前接受过自体造血干细胞移植，距离自体移植中位时间 23 个月（2-132 个月），最后一次 PD-1 抑制剂距离移植中位时间 62 天（7-260 天）。

中位随访 12 个月，1 年总生存（OS）和无进展生存期（PFS）分别是 89%（95% CI，74-96）和 76%（95% CI，56-87）。1 年复发率（RI）和非复发死亡率（NRM）分别是 14%（95% CI，4-29）和 11%（95% CI，3-23）

移植物抗宿主病 (GVHD) 方面，1 年Ⅱ-Ⅳ级、Ⅲ-Ⅳ级、Ⅳ级急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率分别是 44%，23% 和 13%，中位发生时间是 27 天。其中Ⅳ级 aGVHD 发生率明显高于既往研究（4%）。1 年慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率 41%。

共有 4 例患者死于移植相关并发症。3 例因 aGVHD 死亡的病例中有 2 例移植后 1 周内，中性粒细胞植活前 4-6 天发生严重的非感染性发热。其中一例发生 aGVHD 同时合并了菌血症和肺泡出血，移植后 123 天死亡。另一例 aGVHD 导致严重肝功能损伤，肝性脑病，低血压休克死亡。

图 免疫重建

应用 PD-1 抑制剂后再进行造血干细胞移植的患者免疫重建的情况究竟如何？宋艳智医生表示，应用 PD-1 抑制剂的患者，其 CD4+细胞的恢复不太受影响。CD8+T 细胞的水平比对照组恢复的早一点。但是应用过 PD-1 抑制剂的患者，其 Tcon 细胞的恢复明显低于对照组。

总的来说，应用 PD-1 抑制剂后患者行 allo-HSCT，其致死性Ⅳ级 aGVHD 发生率高，发生早，病情进展很快，常规治疗效果差，要引起广大医生的重视，建议早期足量给予抗 aGVHD 治疗。

专家介绍

宋艳智，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液二科（移植技术）一病区，副主任医师。

具有 10 余年临床工作经验。世界著名医学杂志《Cochrane Database of Systematic Review》和《Plos One》等多个 sci 收录杂志审稿人，曼彻斯特大学健康信息研究中心循证医学资源评估专员。

擅长：异基因造血干细胞移植及各种常见移植合并症的处理。善于将基础和临床研究成果应用于临床实践，结合患者的具体情况予以个性化诊疗。

封面图来源：站酷海洛

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团