CD22-CART 治疗难治复发 B-ALL 的结果及经验分享——单中心 97 例患者总结

研究背景

CD19-CART 是治疗化疗后或异基因造血干细胞移植 (allo-HCT) 后难治复发急性 B 淋巴细胞白血病（rrB-ALL）的重要方法，但是一旦 CD19-CART 治疗无效或复发，或者 B-ALL 细胞上不表达 CD19，用 CD19-CART 治疗难以见效，如果 B-ALL 上表达 CD22, 用 CD22-CART 可能达到缓解，为治愈患者带来希望。

研究目的

了解人源化 CD22-CART 治疗 CD19-CART 无效或复发或不表达 CD19 的 rrB-ALL 的结果。

研究方法

自 2017 年 7 月 30 日至 2020 年 9 月 24 日，研究纳入了 97 例 CD19-CART 无效或复发或不表达 CD19 的 rrB-ALL 患者。使用流式细胞术（FCM）检测白血病细胞上 CD19 及 CD22 抗原的表达。用血液细胞分离机（COBE）采集患者血液淋巴细胞, 在我院细胞培养实验室培养 CART 细胞；编码人源化抗 CD22-CD3ζ-4-1BB CAR 的慢病毒载体来自上海雅科生物技术公司张鸿声团队。所有患者在我院儿童或成人白血病病区接受预处理、化疗 CART 细胞输注及副作用防治等；CART 细胞输注前接受氟达拉滨联合或不联合环磷酰胺方案预处理，部分患者因肿瘤负荷高或髓外疾病（EMD），在接受预处理的同时接受其他化疗或靶向治疗。输注的 CART 细胞中位数为 5 ×10^5/kg（0.2-36×10^5/kg）。在第 7 天、第 9 天、第 11 天和其他日期根据患者的情况分别检测 CART 细胞数和细胞因子水平。第 30 天左右，通过 FCM 及 QPCR 方法评估骨髓及脑脊液，影像学评估髓外病变。一旦患者获得 CR，根据既往病情选择 allo-HCT、序贯人源化 19-CART、靶向、化疗、其它免疫治疗；并随访至 2020 年 10 月 24 日。

研究结果

4/97 例患者仅有 EMD，1 例睾丸白血病，CD22-CART 治疗后达到完全缓解 (CR) 后局部放疗，序贯人源化 CD19-CART 治疗后，持续 CR 至今 739 天；1 例 allo-HCT 后一侧乳腺肿大，CD22-CART 治疗达到 CR，后局部放疗及其它免疫治疗，持续 CR 至今 1195 天；1 例多发 EMD 的患者在 CD22-CART 治疗后获得部分缓解（PR），后序贯 19-CART，局部放疗，CCRM 至今 739 天；1 例未缓解，40 多天后血液复发死亡。

有 93 例血液学复发患者，2 例在 CD22-CART 治疗后 30 天内死亡，分别死于肺部出血及面部蜂窝织炎感染。另 91 例在 CD22-CART 后 30 天可评估疗效，77/91(84.78%) 获得血细胞未达到正常的 CR（Cri）, 62/91(68.48%) 用流式细胞分析技术检查残留白血病 (FCM-MRD) 为 0% ；其中仅 1 例患者既往未接受过 CART 及移植治疗，CD22-CART 治疗后 FCM-MRD 0%，后桥接 allo-HCT, FCM-MRD 持续 0%（CCRM）至今 1054 天。

90 患者既往均接受过 CD19-CART，其中 48 例未接受过 allo-HCT，38/48 例获得 CRi (79.17%), FCM-MRD 0% 31/48(64.58%)；9 例患者接受过 CD19/22 双靶点 CART 或先后接受过 CD19、CD22-CART，6/9 例（66.67%）获得 Cri，3/9(33.33%) 获得 FCM-MRD 0%；29 例接受过 allo-HCT，24/29（82.76%）获得 Cri, 19/29(65.52%) 获得 FCM-MRD 0%。

对 77 例 CD22-CART 治疗后获得血液学 CR 的患者进行长期追踪，中位追踪时间为 565（30-1225）天，采用 KM 概率分析，其 2、3 年总生存概率 (OS) 均为 81.9%，其 2、3 年无白血病复发生存概率（LFS）分别为 70.7%、59.4%；37 例在 CD22-CART 获得 CR 后桥接 allo-HCT（其中 4 例换供者二次移植），其 2、3 年 OS 均为 80.6%，其 2、3 年 LFS 分别为 71.3%、55%；23 例患者为 Allo-HCT 后复发接受 CD22-CART 获得 CR，其后 5 例换供者二次 allo-HCT, 其它序贯 19-CART，靶向药等治疗，其 2、3 年 OS 均为 94.4%，其 2、3 年 LFS 均为 75.2%；18 例在 CD22-CART 治疗前后均未移植，其 2、3 年 OS 均为 63.5%，其 2、3 年 LFS 均为 72.5%。

研究结论

根据以上结果，可以得到以下结论：

1.CD22-CART 对既往接受过 CD19-CART 治疗复发或者无效，异基因造血干细胞移植后复发 B-ALL 仍有较好疗效，80% 以上的患者可以达到完全缓解 (CR), 为进一步治愈患者打造了良好基础。

2.1 例既往未接受过 CART 治疗的患者首次采用 CD22-CART 治疗即达到完全缓解，桥接移植后无复发生存至今 1084 天，一般状况很好。提示如果初次治疗即采用 CD22-CART，其 CR 率可能更高。

3. 既往采用过 CD22-CART 者再采用我们的 CD22-CART CR 率，尤其是 FCM-MRD 转阴率下降。

4. 一些晚期患者白血病细胞进入快速增殖状态，CART 前常规预处理方案不能较好抑制白血病细胞，回输 CART 细胞后白血病细胞增殖超过 CART 细胞；在这种状况下，可以再次化疗降低白血病绝对值，再次输注 22-CART, 可以提高 CR 率。但是过多化疗是 CART 后血液细胞难以较快恢复，患者死于感染的原因，尤其既往重度治疗的患者，要注意这中间的平衡。也建议 B-ALL 一旦难治复发，尽快采用适合靶点的 CART 治疗。

5. 如果未曾接受异基因造血干细胞移植，单纯一种靶点的 CART 难以治愈难治复发 B-ALL，建议 CART 治疗达到 CR 后桥接 allo-HCT、局部放疗、序贯 CART、靶向治疗等，对于有局部髓外白血病，应加用局部放疗。

但是那些难治复发 B-ALL 在 CART 达到 CR 后必须桥接 allo-HCT 尚在观察中。移植后复发前后曾 CD19-CART 者，用 CD22-CART 达到 CR 后是否换供者二次移植也尚在观察中。我们初步观察如果复发时除了骨髓复发，尚发生多部位髓外白血病；或者供者遗传易感基因问题大，建议换供者二次移植。

作者简介

童春容，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院科研院长，血液一科主任，曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究 30 多年。

擅长恶性肿瘤，尤其是急性白血病的免疫治疗；擅长通过血液病整合诊断，包括细胞形态学、细胞化学、免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术 (FISH), 基因诊断技术，病原分析技术，药物浓度及药物，代谢基因分析技术，来实现对血液病整合诊断及化疗、免疫与靶向治疗的个性化精准诊疗，尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。

童春容主任为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一，在 CART 细胞治疗难治复发血液肿瘤领域处于国际领先水平，显著改善了难治复发 B 细胞肿瘤，多发性骨髓瘤患者的预后，取得出色的临床疗效，获得国际学术界的认可。

现为中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委，中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员，北京血液细胞检验专家委员会副主任委员，北京医学会检验医学分会远程诊断诊断能力培训组副组长，《中国生物治疗杂志》编委。

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团