遗传和获得性血液或免疫系统基因变异对恶性血液病 allo-HSCT 结果的影响

染色体异常和基因变异是影响血液肿瘤患者预后的重要因素。既往研究表明，一些与血液或免疫相关的基因突变可能会对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的并发症产生不良影响。本次 ASH 会议上，北京博仁医院李智慧教授口头汇报了探讨血液肿瘤患者携带的遗传和获得性血液或免疫系统基因变异对 allo-HSCT 结果的影响。

研究方法

研究纳入了 164 例行 allo-HSCT 的血液肿瘤患者，中位年龄为 14（范围：1-67）岁，包括急性髓系白血病（AML）68 例、急性淋巴细胞白血病（ALL）67 例和非霍奇金淋巴瘤（NHL）29 例。移植前疾病状态：第一次完全缓解（CR1）49 例，第二次完全缓解（CR2）63 例，部分缓解（PR）22 例，未缓解（NR）30 例。其中单倍体移植 125 例，同胞全合移植 18 例，非血缘移植 21 例。采用清髓预处理方案，半相合和非血缘移植应用 ATG，GVHD 预防应用 CSA、短程 MTX 和 MMF。移植前采集患者、父母及潜在相关供者的血液样本，采用全外显子测序和 sanger 测序进行 700 多种血液或免疫相关遗传易感基因检测，平均测序深度 150×。在诊断或复发时，通过 Illumina 测序获取患者的骨髓样本检测 339 种肿瘤突变基因，平均测序深度 3000×。

研究结果

中位随访 12.6（范围：11.2-17.0）个月，105 例（64.0%）患者在 allo-HSCT 后获得持续缓解，47 例（28.7%）患者复发，12 例（7.3%）患者非复发死亡。

研究发现 164 例患者共携带 191 种免疫缺陷相关的遗传易感基因（平均每个患者携带 3.5 个基因变异；范围：0-10）。其中 26 个免疫缺陷相关的遗传易感基因变异出现频率超过 6 次：TYK2、IFIH1、CFTR、LRBA、IL7R、POLE、RNF31、NLRP12、TTC7A、ATM、CARD14、CHD7、NOD2、TNFRSF13B、BLB、CFB、EPG5、C8A、C8B、CFH、IRF、MSH6、NCF2、NFAT5、PMS2 和 ST1M1。其中 IFIH1 和 IL10RB 基因变异是移植后复发的不良预后因素（P = 0.006，P = 0.007）。这些基因的功能包括补体缺陷、固有/先天免疫缺陷、联合免疫缺陷、抗体缺陷、细胞及体液免疫缺陷、先天性吞噬细胞数量或功能缺陷、自身免疫性疾病及免疫失调。

在 9 例（5.5%）患者中发现了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关的基因变异。HLH 相关的常见基因变异有 CD27、PRF1、STX11 和 UNC13D。11 例患者中发现范可尼贫血（FA）相关的基因变异，常见的 FA 相关基因变异有 BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、FANCC、FANCF、FANCM 和 FANCG。与没有 HLH、FA 相关基因变异的患者相比，具有 HLH 和/或 FA 相关基因变异的患者急性 GVHD 和/或感染的发生率显著增高（P = 0.019）。

在 164 例患者中发现 153 种肿瘤基因变异（平均每个患者携带 1.93 个基因变异；范围：0-16）。其中 17 种肿瘤基因变异出现频率超过 4 次：TP53、PTPN11、KIT、FLT3、NRAS、NUDT15、STK11、CREBBP、NPM1、DNAH9、DNMT3A、IDH2、HEK2、KRAS、KMT2C、NOTCH1 和 NR3C1。TP53、KRAS 和 NUDT15 基因变异是 allo-HSCT 后复发的不良因素（P = 0.000025，P = 0.0082，P = 0.000018）。这些突变涉及的通路有 TCA 循环、DNA 甲基化、ATP 酶活性、Notch 信号、代谢调节、表观遗传、信号通路、细胞周期。

研究结论

本研究结果表明，血液肿瘤患者携带的遗传和获得性血液或免疫系统相关基因变异（IFIH1 和 IL10RB；TP53、KRAS 和 NUDT15）均对 allo-HSCT 的结果产生不良影响，比如急性 GVHD、复发和感染。因此，移植前完善患者的遗传和获得性血液或免疫系统相关基因变异的检测，对于移植预处理方案的制定和移植后复发的预防及早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。

参考资料：Zhihui Li, Yongqiang Zhao, Yanzhi Song, et al. Influence of Inherited and Acquired Hematological and Immunological Gene Variants on the Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Hematological Malignancies. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #493.

编辑： 海往南    来源：北京博仁医院