张永红教授团队创新运用三靶点序贯 CAR-T，为儿童 r/r BL 治疗开辟新思路

2020 年 4 月 22 日，国际血液学领域高水平期刊 Blood 杂志发表了高博医疗集团张永红教授团队的《Early response observed in pediatric patients with relapsed/refractory Burkitt lymphoma treated with chimeric antigen receptor T cells》（嵌合抗原受体 T 细胞治疗的复发/难治性 Burkitt 淋巴瘤患儿的早期反应）研究成果。

此项研究采用 CD19/CD20/CD22 CAR-T 细胞序贯回输治疗 5 例儿童难治复发伯基特淋巴瘤（r/r BL）患儿，显示出强大的治疗效果，此次研究的 5 例儿童 r/r BL 的 CAR-T 反应率高达 100%。与此同时，该项研究中序贯 CAR-T 带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。

该项研究为难治复发伯基特淋巴瘤（r/r BL）的治疗提供了新的思路，开阔了临床治疗的思维。对于化疗无效的 r/r BL 患者来说，无异于漫漫黑夜中的一缕强光，重燃了生的希望，无论对临床医生还是患者与家庭，都意义深远。

Blood 在全球血液学领域享有极高的学术地位，是血液领域最具核心影响力的期刊之一，影响因子为 16.562，是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊。

强大治疗效果与良好安全性，为 r/r BL 治疗开辟新方向

伯基特淋巴瘤（BL）是一种高发于儿童的高侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），为儿童非霍奇金淋巴瘤中最常见的病理类型。过去几十年中，通过应用高强度短疗程的化疗方案，BL 患者的预后有了显著改善，特别是利妥昔单抗联合化疗进一步改善了患者的预后，总体生存率已经超过 80%。尽管如此，儿童 r/r BL 患者的预后仍然不佳，平均总生存率（OS）为 25% 或更低。

面对亟待解决的难题，专家们不断探索新的解决方案。近年来，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗难治复发白血病和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）已显示出有良好的疗效和安全性。然而，目前国内外尚未见到对儿童 r/r BL 患者的 CAR-T 细胞疗法的数据。

高博医疗集团张永红教授团队开展了 CAR-T 细胞治疗儿童 r/r BL 患者的疗效和安全性的临床试验，本次发表研究报告了该临床试验的患者亚组数据。研究纳入了 5 名 r/r BL 患者（4 名男孩和 1 名女孩），中位年龄为 8 岁（6 至 10 岁）。入组前，所有患者对多疗程强烈化疗和抗 CD20 单克隆抗体治疗的反应差。根据 St. Jude 分期，最初诊断时患儿的分期为 3 名为 IV 期，2 名处于 III 期。

研究创新性采用 CD19/CD20/CD22-CAR-T 序贯治疗儿童难治复发 BL，最终研究显示，CD19/CD20/CD22-CAR-T 治疗对儿童 r/r BL 患者具有强大的治疗效果，患者 1 到患者 5，分别在 CAR-T 细胞治疗的第 64 天，第 46 天，第 64 天，第 37 天和第 77 天达到完全缓解 (CR，complete remission)，5 例 r/r BL 患者的 CAR-T 反应率高达 100%，中位随访时间为 331 天，范围为 149 天至 428 天。目前，所有患者仍处于 CR。

值得注意的是，在该项研究中，没有任何病例在 CAR-T 细胞治疗后桥接造血干细胞移植（HSCT）。与此同时，研究团队还注意到，该项研究中序贯 CAR-T 带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。与单疗程 CAR-T 输注相比，多疗程序贯 CAR-T 疗法可提高疗效。

张永红教授指出，CAR-T 治疗的出现对难治复发淋巴瘤的患者无疑是巨大的利好，新疗法使得那些过去不可能再次缓解的病人重新获得新生，是淋巴瘤治疗的新的里程碑。

张永红教授团队持续关注并开展大量 CAR-T 细胞治疗儿童难治复发淋巴瘤患者的工作，于 2019 年 6 月瑞士卢加诺举办的第 15 届恶性淋巴瘤国际会议（ICML2019）上首次口头报告了 CAR-T 治疗儿童难治复发 BL 的研究结果，随后在第 61 届美国血液学会年会（ASH 2019）上展示了团队 CAR-T 治疗儿童难治/复发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效观察。

精益求精，不断进取，最新研究入选 EHA 大会发言

最近，张永红教授带领团队持续探索不同 B 细胞靶点 CAR-T 细胞序贯治疗儿童难治/复发伯基特淋巴瘤的安全性及有效性 I 期临床研究的最新研究结果获选第 25 届欧洲血液学大会（EHA2020）大会口头报告。

本次 EHA 即将公布的研究结果，在原有标准入组病人增加了例数的基础上，还增加了伴有中枢神经系统侵犯及巨大瘤灶的病人入组并延长了随访时间。研究共 23 例患者入组，其中 43.5%（10/23）合并中枢神经系统淋巴瘤，34.8%（8/23）有快速进展的巨大瘤灶，43.5%（10/23）肿瘤检测到 TP53 基因突变。至 2020 年 2 月 23 日平均随访时间 10 个月。CD19 CAR-T 细胞回输 d30 疗效评估：52.2%（12/23）患者达 CR。

未达完全缓解的患者 7 例序贯 CD22 CAR-T，4 例先后序贯 CD22 CAR-T 和 CD20 CAR-T，其中 8 例达 CR，2 例仍处于部分缓解 (PR，partial remission)，1 例死于中枢神经系统淋巴瘤的进展。总 CR 率达 86%（20/23），且 69.6%（16/23）患者已经获得 6 个月以上的持续完全缓解（CCR，clinical complete remission）。

8 例巨大瘤灶患者均获 4 个月以上 CCR，通过 RT-PCR 方法可在其外周血中监测到 CAR-T 细胞的持续扩增。10 例肿瘤细胞有 TP53 基因突变的患者，9 例获 4 个月以上 CCR，仅 1 例出现中枢瘤灶进展。60%（6/10）合并中枢神经系统淋巴瘤的患者获 6 个月以上的 CCR。由于治疗前的高肿瘤负荷，第一次 CD19 CAR-T 治疗相关毒性反应比其它靶点 CAR-T 序贯的发生率高、程度重，CRSIII 级的发生率为 39.1%（9/23），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）III 级的发生率为 21.7%（5/23），所有不良反应均在 CAR-T 细胞回输 3 周以内得到控制并恢复。

该项研究进一步证实，表达多靶点的儿童难治/复发伯基特淋巴瘤，通过采用以 CD19、CD22 和 CD20 为靶点的 CAR-T 序贯治疗，能够延长患者体内 CAR-T 细胞扩增时间并克服肿瘤的免疫逃逸，从而可能维持患儿的长期完全缓解，这一疗法是安全可行的，并使最终达到治愈这一目标成为可能。

缩略图来源：站酷海洛

编辑： 方方    来源：高博医疗集团