Blood 最新：高博团队序贯 CD19-22 CART 治疗聚焦 CART 后高复发难题

国际血液学领域权威期刊《Blood》发表博仁团队最新研究成果

2019 年 11 月 14 日，国际血液学领域高水平期刊 Blood 杂志在线发表了一篇来自中国题为《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，高博医疗集团北京博仁医院潘静主任为第一作者及通讯作者，童春容主任、冯晓明、张鸿声作为共同通讯作者 。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯 CART 治疗难治/复发急性 B 淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。

此项研究采用 CD19-和 CD22-CART 细胞序贯回输治疗了 20 例 r/r B-ALL 患儿，达到一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为 79.5% 和 92.3% 的卓越疗效，不仅远高于单靶标 CD19-或 CD22-CART 的疗效，而且比其它序贯或「鸡尾酒疗法」的表现更为优异。这项研究为 CART 细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上 CART 细胞治疗白血病方面的突破性进展。

Blood 是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊，自 1946 年创刊至今已有 73 年历史，在全球血液学领域享有极高的学术地位，是血液领域最具核心影响力的期刊之一，影响因子为 16.562。

国际领先水平的长期治疗效果， 为白血病治疗开辟新方向

2017 年，美国 FDA 批准了两种靶向 CD19 的 CART 细胞疗法上市。接受针对 CD19 靶点 CART 细胞治疗的 r/r B-ALL，有高达 90% 的患者可获短期完全缓解（CR）。但是据发表在 NEJM 上的数据显示，接受 CD19-CART 的患者五年 OS 不到 20%，有至少半数患者会在治疗后一年内复发，这主要是因为肿瘤细胞会以多种方式逃避 CART 细胞的追杀，例如下调肿瘤细胞的 CD19 抗原表达或产生突变造成 CD19 抗原的丢失，从而导致肿瘤细胞逃逸而出现复发。

针对这一 CART 细胞治疗后高复发的难题，国内外临床都在探索新方法，目前公认比较有效的方案是 CART 桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者达到长期缓解。然而，Allo-HSCT 本身具有一定的难度和风险，况且很多患者由于多种原因达不到 Allo-HSCT 的要求。

潘静主任所在的科研团队由高博医疗集团北京博仁医院科研院长童春容主任带领，童主任早在 2016 年便意识到 CD19-CART 细胞治疗后复发的问题，把目光转移到和 CD19 这个靶点相似的 CD22 靶点上，随后，又针对 CD22-CART 后复发问题继续探索解决方案，采用 CD19-和 CD22-CART 序贯治疗的策略。

本次该团队发表在 Blood 上的临床研究，着眼于 CD22-CART 复发机制的探索，为 CART 细胞治疗后通过非 Allo-HSCT 方法使患者获得长期缓解、最终治愈白血病的目标开拓了一个新方向。

团队对 CD22-CART 的复发机制进行研究后发现，第一次回输 CD22-CART 细胞后，会出现 CD22 部分下调，而复发后二次回输 CD22-CART 细胞时，患者仍然可以获得 CR。然而再度复发后，患者的 CD22 表达并未再下调，而是其体内无法检测到 CART 细胞以及 B 细胞的恢复。因此，CART 细胞的持续存在是患者能够获得持续 CR 的重要因素。

潘静研究团队假设以不同抗原为靶点的第二个 CART 产品的序贯给药时间足够晚但在复发的可能性之前则可能延长 CART 细胞的持续性以改善长期预后，并对 r/r B-ALL 儿童患者进行了 CD19-22CART 细胞序贯疗法的 I 期临床试验 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。

本试验入选 20 名患儿，年龄 1-16 岁（中位年龄，6 岁），其中 14 例（70%）血液学复发（HR）和 6 例（30%）难治性 FCM-MRD+。所有患者在输注 CD19-CART 细胞（周期 1）之前接受了淋巴消耗性化疗，当外周血（周期 2）中的 FCM 检测不到 CD19-CART 细胞时，随后输注 CD22-CART 细胞，两次输注的中位间隔为 1.65 个月（范围 1.1 至 5.2 个月）。CD19-CART 细胞输注的中位剂量为 10（3.3-42.8）x10^5/kg，CD22-CART 细胞输注的中位剂量为 10（0.25-47.4）X10^5/kg。两种类型 CART 细胞的输注剂量之间没有显著差异。结果显示 1 年的 LFS 和 OS 分别为 79.5% 和 92.3%。

在谈到该项研究时，第一作者潘静主任讲到这项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯 CART 治疗 r/r B-ALL 的文章，是基于既往 CART 治疗儿童 r/r B-ALL 研究的进一步深入探究。既往研究显示中心所用的单 CD19-CART 和 CD22-CART 的 CR 率是非常高的，但是如果后续不桥接 Allo-HSCT，复发仍然是面临的一个重要问题。然而，Allo-HSCT 本身具有难度和风险，很多患者由于一些原因达不到 Allo-HSCT 的要求。因此我们创新性地采用序贯两种 CART 治疗儿童 r/r B-ALL，以期改善 CART 治疗后的复发问题。

同以往的研究相比，本研究的创新点主要在于：

1. 采用主动序贯方案，确定序贯治疗的时机。基于本中心的研究数据，首先回输 CD19-CART 细胞，在 CD19-CART 还未出现阴性丢失复发，且 CRS 反应基本消失的时候序贯 CD22-CART，此时流式检测 CART 细胞为阴性，但基因层面仍然能检测到 CART 细胞的存在，此为序贯回输的最佳时机。该主动序贯方案尽可能地延长了患者体内 CART 细胞的存在时间，有助于延长患者的无病生存。

2. 采用多靶点 CART 治疗。CD19-CART 或 CD22-CART 治疗均对 r/r B-ALL 效果显著，但单一靶点的 CART 治疗复发率仍高，很难维持长期缓解。针对白血病细胞表达多靶点的患者，多靶点 CART 治疗的效果更显著。

3. 探索适合序贯治疗而非必须桥接 Allo-HSCT 的患者群。当然，并不是所有的患者都适合序贯治疗，例如，伴有高危因素如 TP53 突变或复杂染色体核型的患者很难通过序贯得到治愈。这也是我们未来研究的方向。我们希望通过大样本量的研究，可以确定一些影响 CART 预后的因素并据此可以对患者进行分层治疗，筛选出序贯 CART 治疗受益的个体。

潘静主任讲到，目前学术界对于 CART 的研究趋于理性并逐渐深入。该项研究对于探索哪一部分患者最终通过 CART 治疗获益并可达到治愈，是否所有的患者 CART 缓解后都需要桥接 Allo-HSCT 具有重要的指导意义。未来，CART 与其它疗法的联合，分层指导下的 CART 治疗是研究重点。

博仁研究成果频登国际舞台，获全球学术界认可

学术精神是高博医疗集团的基因，博仁学术坚持为患者持续创新，立足中国，绽放全球。在 CART 细胞治疗的发展历程中，童春容主任和潘静医生团队一直走在国际前沿，临床及培养制备各团队紧密配合，在使用 CD19-22 两种 CART 序贯治疗、经 CART 缓解后桥接 Allo-HSCT 以及 Allo-HSCT 后复发采用 CD19-22 CART 序贯治疗等方面均取得了优异的成绩，显著改善了 r/r B-ALL 的预后，取得较好的临床疗效，获得国际学术界的认可。

2017 年，潘静医生作为第一作者撰写的 CD19-CART 细胞治疗 r/r B-ALL 的论文，被国际权威血液病杂志 Leukemia 接收并发表，在杂志评述中提到此项研究为中国第一个公开发表的 CART 临床研究。

2018 年第 23 届欧洲血液年会（EHA）上，团队做了关于 CD22-CART 治疗的临床数据汇报，效果明显优于国际上其它相关报道，并同时入选 EHA 官方新闻发布会，成为媒体发布会上三个讲者之一，接受来自全球数十家媒体的现场采访和独家专访。

在 CD19-和 CD22-CART 序贯治疗这一领域，团队的成果于 2018 年 12 月在第 60 届 ASH 会议上展示，并在 2019 年第 45 届欧洲血液和骨髓移植学会年会 (EBMT 2019)  上从逾千份摘要中被遴选为前六名的优秀论文摘要，刘双又主任代表团队在主席会场做大会发言并获选 Best of EBMT 的工作。团队张艳医生关于 r/r B-ALL 经 CART 达到 CR 后桥接 Allo-HSCT 的成果（非复发死亡率仅为 1.9%，1 年的 OS 和 LFS 分别为 87.7% 和 73.0%）被选为发言并被《British Journal of Haematology》接受发表。

2019 年 4 月，博仁团队采用 CD22-CART 细胞治疗 r/r B-ALL 的临床研究结果再次发表在国际血液学权威杂志 Leukemia 上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CART 细胞治疗难治复发性 B 型急性淋巴细胞白血病）为题，成为全球第二、中国第一个公开发表 CD22-CART 治疗 r/r B-ALL 临床研究数据的团队。

之后在 2019 年 6 月份举行的 24 届欧洲血液年会（EHA）上，潘静医生两项 CART 相关研究成果获壁报展示。

学术研究步履不停，未来，CART 究竟能否治愈白血病？究竟哪一部分患者最终会从 CART 治疗受益？在处理 CART 的副作用时使用类固醇激素是否影响疗效？在 2019 年 12 月即将召开的 ASH 会议上，博仁团队将继续展示其系列研究结果。

图片来源：高博医疗集团

编辑： 方方    来源：高博医疗集团