ASH 2019 丨强大阵容！高博医疗集团 7 项研究成果重磅呈现

2019 年 12 月 7 日至 10 日，第 61 届美国血液学年会（ASH）正在美国奥兰多盛大举行。ASH 年会是全球血液学领域最大、最全面的国际盛会，涵盖恶性与非恶性血液病相关的临床与基础研究，每年都会吸引来自全球 100 多个国家的 25000 余名血液病专家和相关人士参会。本次大会将有来自全球不同国家的 1000 多项口头报告和 4000 多份壁报进行展示，同时也将有 250 家制药公司、医疗供应商、出版商、非营利组织以及临床诊断和研究公司进行展出。

高博医疗集团北京博仁医院医生团队（刘双又、潘静、邓碧萍、李智慧、张文群）和高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院医生团队（李春富、彭智勇）共 7 项研究成果获选本次大会口头报告或壁报展示，全面展示了难治复发急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）及难治复发儿童 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的 CAR-T 治疗、地中海贫血和幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的互补性移植以及遗传易感基因对异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）结果的影响等出色临床结果以及试验研究。

高博医疗集团团队合影

CAR-T 治疗篇

• 口头发言：刘双又主任报告糖皮质激素不影响 CAR-T 细胞在 B-ALL 中的治疗效果和细胞动力学

细胞因子释放综合征（CRS）是 CAR-T 细胞治疗引起的最主要且可能威胁生命的毒性反应，因此，有效控制严重 CRS 对确保患者安全至关重要。Tocilizumab 是一种白介素-6 受体拮抗剂，已被广泛用于 CRS 的治疗，但目前尚不清楚糖皮质激素是否可以作为治疗 CRS 反应的另一个理想选择。

刘双又主任报告了我们团队应用糖皮质激素代替 tocilizumab 作为一线药物来控制复发/难治 B-ALL 患者 CAR-T 治疗中出现的 CRS 反应，并评估了糖皮质激素对 CAR-T 细胞的治疗效果和细胞动力学的影响。结果显示，糖皮质激素并不影响 CAR-T 细胞的疗效和细胞动力学，可以作为治疗 CAR-T 相关 CRS 反应的一种可行的和有效的方法。

本研究为临床控制 CAR-T 治疗后的 CRS 反应提供了另一选择，同使用 tocilizumab 相比，激素治疗更加灵活方便，价格上也便宜许多（tocilizumab 几百元一支，激素几块钱一支），可为患者节省治疗费用，也具有重要的卫生经济学意义。

• 口头发言：潘静主任报告儿童难治复发 B-ALL CAR-T 治疗后临床和遗传因素与长期预后的关系

近年来，CAR-T 疗法在难治复发 B-ALL 的治疗效果振奋人心，但是如何延长 CAR-T 治疗的疗效，解决 CAR-T 缓解后的复发问题，一直是国内外学者研究的重点。最终将有哪些难治复发 B-ALL 患者从 CAR-T 治疗中长期获益？  高博医疗集团北京博仁医院潘静主任在 2019 年 ASH 会议上进行大会口头发言，回答了这一问题。

潘静主任指出，CAR-T 细胞在体内消失（I 型）和抗原丢失/改变（Ⅱ型）是 B-ALL CAR-T 治疗后复发的两种主要原因。研究发现 E2A-HLF 融合基因、TP53、STAG2 基因突变和序贯治疗是影响复发率的独立预后因素，TP53 突变基因是Ⅱ型复发的唯一独立预后因素。

免疫球蛋白（Ig）恢复时间是 I 型复发的唯一独立预后因素。序贯 CAR-T 细胞疗法可以通过延长 Ig 的恢复时间来降低Ⅰ型复发的复发率。对于后续治疗（桥接移植和序贯 CAR-T）可以改善没有高危因素的病人预后，建议这样的病人通过单靶点 CAR-T 缓解后，选择适合的后续治疗。

有高危因素的病人，接受后续治疗依然预后很差，是否后续治疗联合靶向药在内的联合治疗能改善其预后，需要相关临床试验进一步探索。对于后续选择序贯 CAR-T 治疗的患者，Ig 的定期检测是非常有必要的，如果病人过早恢复 Ig（<1 年），提示这类病人复发风险高，可以考虑及时增加其它治疗以降低复发率。因此，建议通过二代测序（Next-generation sequencing, NGS）检测微小残留病（MRD）来预测复发的风险，并采取适当的干预措施来预防复发。

• 墙报：张文群医生报告 CAR-T 治疗儿童难治复发 B-NHL 的可喜临床结果

高强度化疗对儿童复发难治 B-NHL 的治疗效果较差。近年来，CAR-T 治疗儿童难治复发 B-ALL 和成年 NHL 方面显示出显著疗效，张永红教授团队创新性应用 CD19/CD20/CD22-CAR-T 序贯治疗儿童难治复发 B-NHL，旨在提高患儿的治疗效果，延长生存期，改善患者预后。张文群医生代表团队报告了应用 CD19/CD20/CD22-CAR-T 序贯治疗 17 例儿童难治复发 B-NHL 的安全性和有效性。结果显示，中位随访 6.2 个月，17 例难治复发 B-NHL 患儿的 CAR-T 反应率高达 94.1%，与此同时，该项研究中序贯 CAR-T 带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。与单一 CAR-T 输注相比，序贯 CAR-T 疗法可提高疗效。

• 墙报：邓碧萍主任报告外周血白血病负荷对难治复发 B-ALL CD19-CAR-T 细胞培养及临床疗效的影响

先前的临床研究结果显示 CD19-CAR-T 治疗 51 例难治复发 B-ALL 获得了 90% 以上的 CR 率，但仍有约 10% 的患者即使其白血病细胞高表达 CD19 依然治疗失败（Pan J 等，Leukemia 2017; 31：2587-2593）。博仁团队采用自行制备的 CD19-CAR-T 细胞（载体来自上海雅科生物科技有限公司）治疗了 143 例难治复发 B-ALL，获得 92.3% 的 CR 率，但其中 36 例有外周血（PB）白血病负荷的患者最终只获得 75%（27/36）的 CR 率。

通过分析发现，虽然我们的培养体系 CD19-CAR-T 细胞具有良好的杀伤功能，回输前培养体系中的正常 B 细胞和白血病 B 细胞均完全被 CAR-T 细胞杀死。但是 PB 白血病负荷仍然能引起培养体系中 CD3+ T 细胞的转导效率和体外扩增能力显著下降，进一步引起回输后体内 CD19-CAR-T 扩增峰值和扩增倍数明显降低，这可能是最终导致这些患者对 CD19-CAR-T 治疗无效的原因之一。因此，建议在制备 CAR-T 之前减少 PB 中的白血病负荷，以进一步提高临床疗效。

造血干细胞移植篇

• 墙报：李智慧主任报告患者具有血液及免疫遗传易感基因的变异对移植结果有潜在的影响

血液肿瘤的发生与遗传易感性和外界环境密切相关。2016 年 WHO 将胚系遗传性纳入到髓系肿瘤的分类中。此项研究的目的在于探讨血液肿瘤患者遗传易感基因的变异对于 Allo-HSCT 结果的潜在影响。该研究纳入了我院 91 例 Allo-HSCT 的血液肿瘤患者，包括 AML 32 例， ALL 47 例和 NHL 12 例，中位年龄 20（2-66）岁。移植类型包括亲缘半相合、同胞相合及非血缘。采用清髓预处理方案，GVHD 预防应用环孢素，短程 MTX 和骁悉，半相合和非血缘移植应用 ATG，常规预防真菌、卡氏肺孢子虫及疱疹病毒感染。

移植前均采用 NGS 进行血液和免疫相关遗传易感基因的检测。研究结果显示具有噬血（HLH）基因变异的患者急性 GVHD 发生率显著高于无 HLH 基因变异者（45.1% vs. 21.6%, p = 0.020）；具有范可尼贫血基因变异的患者细菌感染的发生率显著高于无范可尼基因变异的患者（47.7% vs. 21.3%, p = 0.008）；具有 3 个以上免疫缺陷基因变异的患者移植后的复发率有增高趋势，但未达到统计学差异。

因此，移植前完善患者的血液与免疫相关遗传易感基因的检测，对于移植预处理方案的设计及移植后主要并发症的预防及早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。

• 墙报：李春富主任报告互补移植改善地中海贫血患者外周血干细胞和非血缘脐带血移植结果：中国多中心研究

李春富教授指出，HLA 相合同胞供者移植（SDT）是重型β地中海贫血（Thalassemia Major , TM）患者的首选方案。而在 2008 之前，替代供者移植（ADT）——包括非血缘供者移植（UDT）、脐带血移植（CBT）和父母供者移植（PDT），在 TM 患者中效果不好，全球范围内治愈率仅仅 50%-60%。为了提高 TM 移植疗效，李春富教授设计了 NF-08-TM 方案，使 TM 非血缘移植效果迅速提高到 90% 以上，初期结果 2012 年发表在全球血液病顶级杂志《Blood》上。

为了验证这一单中心结果和普及移植技术，李春富教授联合南方医科大学南方医院、广州市妇女儿童中心、深圳市儿童医院、四川大学华西第二医院开展了联合研究，从 2009-2016 年，共 586 例病人接受了 NF-08-TM 方案的移植并随访到 2018 年。不管是 CBT，PDT 还是 UDT，10/10 相合的移植治愈率都超过 90%，远远高出同期世界其他团队报告的成绩。这同时也证明了 NF-08-TM 方案的可靠性和可重复性。凭借此项研究，李春富教授获选了今年 EHA 大会主会场口头报告。

本次大会李春富教授报告了升级的互补移植（CT）方案（NF-14-TM-CT 方案，即单倍体相合移植之后，使用环磷酰胺进行处理，随后进行脐带血移植），从 2014 年-2019 年，共 131 例 TM 病人接受了 NF-14-TM-CT 方案的移植，中位随访 13 个月，4 年总体生存率为 97.6%，无地贫生存率（TFS）为 96%，远远高出同期世界其他团队报告的成绩。

• 墙报：彭智勇医生报告互补性移植治疗 JMML 的中国数据

JMML 是一种婴幼儿罕见病，素有「儿童白血病之王」称号，患儿往往在发病一年内就死亡。JMML 对化疗效果差，Allo-HSCT 是目前唯一被证实可能治愈 JMML 的治疗方案，但移植后复发率较高，复发仍是治疗失败的主要原因。

JMML 病人甲基化水平高，去甲基化药物地西他滨（DAC）有起到免疫调节作用，可以作为移植的桥接治疗。因此，彭智勇医生所在团队设计了去甲基化药物联合 Allo-HSCT 的新型 CT 方案以期改善 JMML 的临床疗效。

研究结果显示，两个 HSCT 中心 48 例患者中，5 年总体生存率为 90.1%，无病生存率为 86.9%，移植相关死亡率为 4.4%。26 例患者成功植入单倍体细胞，22 例患者成功植入脐带血细胞。由以上研究结果，互补移植方案显著改善了 JMML 移植的疗效，且临床安全，去甲基化药物在这一过程中可能发挥了重要的作用。

7 位医生，2 项口头报告，5 项壁报展示，高博医疗集团两家医院积极展示着他们在血液肿瘤领域的研究进展、临床成果和最新经验，在 B-ALL 和 B-NHL 的免疫治疗及并发症的处理、遗传易感基因对 Allo-HSCT 结果的影响、TM 及 JMML 的互补移植等方面不断取得优异成绩，并受到与会者的好评与赞赏。科研创新，绝对不是一条坦途，临床治愈的奋斗之路更是异常曲折。但请相信，当患者回望时，高博医疗集团将一直为你守候，用专注与创新，不断探索新技术、新方法，力求最大程度地提高疗效，为众多血液病患者带来生的希望。

图片来源：高博医疗集团

编辑： 方方    来源：高博医疗集团