希望之城研究显示靶向肌肉有望治疗前驱糖尿病

来自希望之城的新研究显示，激活骨骼肌中名为 STX4 的基因可以逆转动物模型中的前驱糖尿病。

这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的研究结果表明，靶向 STX4 也可能是逆转人类前驱糖尿病的途径，从而阻止向 II 型糖尿病发展进程。 

「等到诊断出 II 型糖尿病时，实际上病人患多种糖尿病并发症以及心脏病和癌症的风险已经增加。因此阻止疾病开始将是向前迈进的重要一步。」该研究的作者同时担任 Arthur Riggs 基金会糖尿病及代谢研究机构（Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute）主任的 Debbie C. Thurmond 博士说道。

前驱糖尿病模型

在糖尿病前期，一个人的血糖水平高于正常水平。一半的前驱糖尿病患者会发展成 II 型糖尿病。前驱糖尿病是可逆的，但目前的治疗方法仅限于改变生活方式，如饮食和锻炼。

在这项研究中，研究人员使用动物模型来模拟人类的前驱糖尿病。

给小鼠喂食含有 45%（类似于快餐的脂肪含量）脂肪的饮食，高脂肪饮食会导致身体对胰岛素的敏感性降低。这意味着身体将葡萄糖从血液中转移到细胞中转换成能量的效率变低。 

Thurmond 博士是 Ruth B. & Robert K. Lanman 基金会基因调控及药物发现研究（Gene Regulation & Drug Discovery Research）的主席，她率领她的团队随后使用基因治疗方法来启动 STX4 的产生。STX4 是一种已知参与调节葡萄糖摄取的蛋白质，仅富集于在骨骼肌中，而其他肌肉（如心脏或平滑肌）中没有。

骨骼肌的重要性

由于骨骼肌对胰岛素高度敏感，因此骨骼肌是机体处理多余血糖的主要组织。但是，诸如衰老、暴饮暴食和摄入某些脂肪等因素会导致骨骼肌变得不那么敏感或产生胰岛素抵抗，从而导致空腹血糖水平升高。

「通常而言，寻找可以触发骨骼肌恢复其胰岛素敏感性一直是该领域的目标。」Thurmond 博士表示。

前驱糖尿病的快速逆转

研究结果表明，小鼠骨骼肌中持续 4 周的 STX4 表达可逆转前驱糖尿病的症状。

Thurmond 博士说：「我们知道，这种基因在小鼠体内可能需要长达两周的时间来获得最大表达。令人惊讶的是，我们在四周里就看到了这些变化。」

即使老鼠继续吃高脂肪饮食，骨骼肌的胰岛素敏感性也得到了恢复。

「大量证据表明，长期预防糖尿病或逆转前驱糖尿病往往无法实现。当我们看到所有接受 STX4 治疗的动物虽然仍被喂食高脂肪饮食，但仍出现了改善。对此我们必须弄清楚究竟发生了什么。」Thurmond 博士继续说道。

寻找分子机制

研究人员注意到小鼠耗氧量的差异，这表明 STX4 引起了线粒体（细胞中的一种细胞器官）的变化。这是一个出人意料的发现，因此此前普遍认为 STX4 仅作用于细胞膜。研究人员想知道，接下来他们会看到 STX4 在线粒体中有怎样的影响？

为了回答这个问题，该团队采用了高分辨率显微镜技术来可视化 STX4 的定位。令人震惊的是，电子显微镜图像显示出了线粒体膜上的 STX4。

为了证实影像学发现，研究小组另外进行了生化实验。他们利用一种被称为亚细胞分馏的技术，将细胞的细胞器分离成不同的部分，并在每个部分中寻找 STX4。最终在线粒体部分发现了 STX4。、「这是我们需要的生化证据来说服自己应该沿着这条路走下去。」Thurmond 博士说。她希望这些发现重新点燃该领域，将骨骼肌视为逆转前驱糖尿病和改善 II 型糖尿病患者血糖控制的一种途径。

展望未来

Thurmond 博士指出，尽管模型中的胰岛素抵抗被逆转，但肥胖却没有。在动物模型和西方人群中，前驱糖尿病和肥胖通常同时出现。由于研究时间短，尚不清楚如果动物接受更长时间的治疗，肥胖是否会消失。该团队计划进行超过四个星期的前瞻研究，以检查体重或体脂是否发生变化。

Arthur Riggs 基金会糖尿病及代谢研究所的创新研究团队包括来自分子及细胞内分泌学系（Department of Molecular & Cellular Endocrinology）的研究生以及博士后和教师研究人员。他们与由 Patrick Fueger 博士领导的综合代谢表型核心实验室进行了合作。

编辑： 海往南    来源：希望之城