老药新用：二甲双胍有望帮助高危人群预防乳腺癌

如果一切如愿进行，Victoria L. Seewaldt 医学博士可能会找到逆转癌症的方法。

Seewaldt 博士是希望之城人口科学 Ruth Ziegler 主席，同时也是人口科学系主任，专门从事癌症预防工作。自 2015 年以来，她领导了一项全国性的临床试验，研究一种她认为可能会逆转乳腺癌高风险女性的癌前病变、消除通常会在以后发展成癌症的早期组织损伤和炎症的药物。 

「这就是我夜以继日全力以赴的目标。」她告诉我们。

她正在研究的药物并不是有着尖端科技、具有某种神奇效果的下一代药物——事实上，它已经有将近 100 年的历史了，甚至还不是专门的抗癌药物，而是一种治疗糖尿病的药物：二甲双胍。

先从胰岛素促进细胞生长讲起

任何 II 型糖尿病患者都会告诉你：二甲双胍（Metformin）有助于控制胰岛素和血糖，是一种改变生活的药物。每天有多达 8500 万的美国人服用二甲双胍来控制血糖，这是美国第四大常见的处方药，也是最便宜的药物之一，每片只需几美分。

但是如果说把如此廉价又常见的药物用于治疗癌症呢？

长期以来，研究人员一直都在怀疑糖尿病和癌症之间存在联系——究其关键，对胰岛素的研究成为了一个重要方向。这是因为胰岛素不仅仅帮助参与了人体的血糖调节，还能促进细胞生长。事实证明，胰岛素对乳腺癌细胞的生长更是起着「推波助澜」的作用。

「胰岛素会触发生长因子。」乳腺癌专家 Veronica C. Jones 医学博士表示。她的许多患者都参与了这项试验。乳腺癌细胞具有一种特定受体，该受体对胰岛素具有反应。 

通常，我们只需要少量的胰岛素来控制血糖并将其转化为能量。但肥胖、高胆固醇、高血压和 II 型糖尿病等疾病可能会产生胰岛素抵抗，身体不再对正常的胰岛素分泌量做出适当反应，因此，胰岛素水平开始上升，且会达到危险水平。

「过多的胰岛素可以硬连接癌症环境。」Seewaldt 博士解释说。两位医生在最近发表于《公共卫生前沿》的一篇论文中阐述了这一问题， 详细说明了胰岛素激活的信号通路如何驱动具有生物学侵袭性的乳腺癌，并预测了乳腺癌女性的生存率不佳。

二甲双胍在恢复胰岛素敏感性方面表现出色，使得胰岛素水平能重回正常。有鉴于此，研究人员大约在十年前的有了一个「灵光一闪」的想法，当时流行以新方式重新利用旧药物，或者就像 Seewaldt 博士所说的，「使这些药物脱靶以进行化学预防」。

糖尿病药二甲双胍能否解除胰岛素诱导的乳腺癌「硬接线」？

恢复胰岛素敏感性

Seewaldt 博士的试验试图寻找出答案。

128 名试验参与者全部为女性，且已经由于以下几个原因之一而处于乳腺癌高风险，例如家族史、具有 BRCA1 或 BRCA2 基因突变，或者表现出被称为「非典型性」的癌前状况（此时在乳房组织中发现异常形状的细胞）。

此外，所有参与者都超重，身体体重指数为 25 或更高。

一些参与者连续两年每天服用二甲双胍，其他人则服用安慰剂。虽然所有参与女性都被给予了一种更传统的癌症预防药物——三苯氧胺（tamoxifen），但都未服用。三苯氧胺会导致严重的副作用，包括体重增加、抑郁、中风和其他心血管疾病的风险增加。

Seewaldt 博士表示这项将于 2022 年 6 月结束的试验可能是第一个「精准预防试验」，并且「与其他试验不同，我们可以观察服用二甲双胍前后乳房中的信号通路。」假如试验中有「服用二甲双胍后没有出现异型性」以及「癌前病变消失」，Seewaldt 博士认为她的努力没有白费。

将低成本且通常耐受性良好的二甲双胍添加至高危患者的抗乳腺癌治疗中将是一项重大进步，尤其是考虑到三苯氧胺的副作用。

二甲双胍是否有助于预防复发？

与此同时，另一项试验是给乳腺癌幸存者使用二甲双胍，看看这种药物是否有助于防止复发。

「由于接受了化疗，乳腺癌幸存者往往会出现胰岛素抗性。」希望之城社区外展专家 Mayra Serrano 博士说道。

Serrano 博士负责监督希望之城的「饮食、运动、生活」项目。该项目为服务水平低下的社区带来为期 12 周的教育、营养和锻炼计划。目标是通过改变行为来促进健康生活，降低患癌症、糖尿病和其他疾病的风险。「该项目一直非常成功，」她补充道，并指出在一组 38 名糖尿病患者中，几乎所有人都能够降低血糖。

在 Seewaldt 博士的建议下，Serrano 博士将为南加州羚羊谷的乳腺癌幸存者开展一项「饮食、运动、生活」项目，并将二甲双胍添加到了用药清单中。所有参与者都将参加相同的 12 周营养/教育/锻炼计划，但有一点不同：其中有些人会服用到二甲双胍，其他人则不会。之后出现的结果将使研究人员更多地了解二甲双胍的防癌特性。

癌症与糖尿病的关系

近年来，许多机构进行了 50 多项涉及二甲双胍的临床试验，Seewaldt 博士和 Serrano 博士领导的只是其中的两项。但希望之城的研究人员有一个独特的优势，那就是在这个领域，世界级的癌症和糖尿病专家经常在一起进行研究和合作。 

「我们正在与糖尿病患者合作。」Seewaldt 博士表示，她希望她的试验能够回答关于使用糖尿病药物来阻止癌症的问题：「如果你能逆转前驱糖尿病，你能逆转 DNA 变化吗? 我们能逆转导致癌症的炎症，也就是表观遗传损伤吗?」

「这种综合两者的试验，只可能发生在希望之城。」

编辑： 海往南    来源：希望之城