如何增强胶质母细胞瘤 CAR T 疗法？诺贝尔获奖 CRISPR 基因编技术来帮忙​

在过去的几年里，CAR T 细胞疗法已经成为癌症治疗领域中一种强大的、极具潜力的免疫疗法。在希望之城，许多科学家和临床医生都专注于研究这种疗法在恶性致命脑癌——胶质母细胞瘤上的治疗。

在这种疗法中，患者自身的 T 细胞将被改造并用来更好的攻击癌细胞。该疗法迄今为止只取得了有限的治疗结果，但具有非常可观的前景。

在一项发表于《癌症发现》（Cancer Discovery）期刊上的最新合作研究中，研究人员在希望之城免疫治疗 Heritage Provider Network 教授 Christine Brown 博士和匹兹堡市 UPMC 希尔曼癌症中心研究副主任 Jeremy Rich 博士的共同领导下，利用了一种在 2020 年获得诺贝尔化学奖的 CRISPR 基因编辑技术，从 CAR T 细胞中筛选出了部分可以使用新方法进行设计并改善其功能的基因。

CRISPR 筛选是一种用于筛查细胞群（如治疗型 T 细胞）的大规模实验方法。这种方法可以识别出哪些基因可以被控制或停用，从而使得特定的药物或疗法发挥更好的治疗作用，也可以更加深入地了解基于细胞的疗法及其目标群体之间的相互作用。

Christine Brown
Ph.D.

「这是科研人员首次尝试在人类 CAR T 细胞中筛选可增强活性的基因修饰。这篇论文最令人激动的地方在于，它专注于减少 T 细胞的损耗，以此来延长治疗活性。通过 CRISPR 筛选，我们既可以学习新的生物学知识、也能用来寻找增强 CAR T 细胞的新方法，并有望将其应用于临床治疗。」该论文的共同高级作者、希望之城 T 细胞治疗研究实验室副主任 Brown 博士对此表示。

除了筛选 CAR T 细胞的潜在目标外，Brown 博士、Rich 博士和他们的同事还利用 CRISPR 技术来识别胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）上的某些基因，这些基因增强了癌细胞对 CAR T 细胞诱杀的抵抗力，因此可以作为靶标进行修改，以此来提高 CAR T 治疗的有效性。GSCs 与治疗抵抗性、促进肿瘤生长、新血管的发育和免疫系统的调节息息相关，因此它是胶质母细胞瘤治疗中的重要靶标。

「这是一项非常重要的研究，因为我们在 GSCs 中进行了 CRISPR 筛查，让我们有机会从肿瘤的内部入手，看看有什么更容易受到 CAR T 细胞的影响。」 Brown 博士表示，「整个过程相当令人印象深刻，无论是从肿瘤方面还是 T 细胞方面，我们都采取了多管齐下的方法。」

虽然研究的重点主要集中在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）上，但 Brown 博士透露，这项研究的结果预计可以适用于其他类型的实体肿瘤细胞。

「该筛查在 CAR T 细胞和肿瘤的两侧均确定了一组看起来非常有趣的基因靶标。所以现在，我们拥有了一些我们很感兴趣的不同基因的丰富资源，以及我们希望能在更深层次上进行探索的候选通路。」

「虽然这只是一项临床前研究，但在希望之城，我们的研究项目都具有非常强的转化性。当我们在临床前有新发现时，就会努力在临床试验中实现这些最有希望的疗法。我们期待着在下一代 I 期临床试验中使用 CAR T 细胞实施这些基因修饰。」

这项发表在《癌症发现》题为《CAR T 细胞和癌症干细胞的 CRISPR 筛选揭示出基于细胞治疗的关键依赖性》（CRISPR Screening of CAR T Cells and Cancer Stem Cells Reveals Critical Dependencies for Cell-Based Therapies）的论文也得到来自美国和世界各地合作伙伴的贡献。

该项目的第一作者还包括 2020 年在希望之城 Irell& Manella 生物科学研究生院获得博士学位的 Dongrui Wang，他也是 Brown 博士实验室的成员之一。

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封面图来源：站酷海洛

编辑： dxy_lfh6xyg3    来源：希望之城