张翼鷟：抑制剂联合硼替佐米对套细胞淋巴瘤细胞增殖和凋亡的影响及其机制

【摘要】：目的：探讨 PI3K?p110σ抑制剂 CAL?101 联合硼替佐米（BTZ）对人套细胞淋巴瘤（ MCL）细胞株增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法以不同浓度的 CAL?101 和 BTZ 分别处理 MCL 细胞株 HBL?2、Jeko?1 和 Z138，采用四甲基偶氮唑蓝（ MTT）法检测各组细胞的增殖抑制率，根据 MTT 法的检测结果确定药物的半数抑制浓度（ IC50）以及联合用药的浓度。以不同浓度的 CAL?101 处理 HBL?2、Jeko?1 和 Z138 细胞，Western blot 法检测各组细胞中 PI3K/Akt 和 ERK 通路蛋白的表达。采用流式细胞术检测经 CAL?101、BTZ 和 CAL?101＋BTZ 处理后 HBL?2 和 Z138 细胞的凋亡。以酶联免疫吸附法和 Western blot 法检测经 CAL?101、BTZ 和 CAL?101＋BTZ 处理后 HBL?2、Jeko?1 和 Z138 细胞中核因子κB（ NF?κB）和 p?Akt 的活性，以及 HBL?2 和 Z138 细胞中 caspase?3 蛋白的表达。结果 CAL?101 和 BTZ 单药对 Z138、HBL?2 和 Jeko?1 细胞的增殖有明显的抑制作用，其抑制作用呈浓度和时间依赖性，且 CAL?101 和 BTZ 具有明显的协同作用。 HBL?2、Jeko?1 和 Z138 细胞均表达 PI3K?p110σ蛋白。随着 CAL?101 浓度的增加，p?Akt 和 p?ERK 蛋白的表达下降。经药物处理 48 h 后，对照组、CAL?101 组、BTZ 组和 CAL?101＋BTZ 组 Z138 细胞的凋亡率分别为（2．6±1．8）%、（40．0±3．0）%、（34．0±1．0）% 和 （67．4±1．0）%；经药物处理 96 h 后，对照组、CAL?101 组、BTZ 组和 CAL?101＋BTZ 组 HBL?2 细胞的凋亡率分别为 （7．4±0．6）%、（30．7±5．7）%、（12．0±1．0）% 和 （85．0±4．0）%；CAL?101＋BTZ 组细胞的凋亡率均明显高于单药组 （均 P＜0．001）。在 CAL?101 组、BTZ 组、CAL?101＋BTZ 组 Z138、HBL?2 和 Jeko?1 细胞中，NF?κB 的活性以及 p?Akt 蛋白的表达均明显低于对照组（P＜0．05）。在 CAL?101＋BTZ 组 Z138 和 HBL?2 细胞中，caspase?3 蛋白的表达上调。结论 CAL?101 与 BTZ 协同作用的机制可能是通过关闭 Akt 和 NF?κB 信号通路，导致凋亡蛋白 caspase?3 的表达上调，从而诱导 MCL 细胞产生凋亡，抑制 MCL 细胞增殖。

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编辑： 方方    来源：丁香园