麻省总医院发现新基因变异能制衡和调节阿尔兹海默症的发展

9 月 21 日是世界阿尔兹海默症日，又名世界老年痴呆日、国际失智症日。阿尔兹海默症多发生于中年或老年的早期，症状是短期记忆丧失，认识能力退化，逐渐变得痴呆，甚至生活不能自理，目前暂无法根治。目前中国有老年痴呆患者 700 万人之多，占世界总病例数的四分之一强，居世界首位，而且每年平均有 30 万新发病例。

麻省总医院的研究人员从一位来自哥伦比亚麦德林当地大家族的名叫 Aliria Rosa Piedrahita de Villegas 女士身上发现了一个 PSEN1 基因变异两个 APOE3 基因变异可能为治疗阿尔兹海默症带来新的希望。

Aliria Rosa 是一位本应在 40 多岁时患上阿尔茨海默症，并在 60 多岁时因此病导致罕见的基因突变并去世的病例，然而现实是，她直到 70 多岁时都没有患上痴呆症。目前她的大脑正贡献于痴呆症病理学研究和阿尔兹海默症的可能治疗方法。

PSEN1 E280A 突变是常染色体显性遗传，这意味着仅需要该基因的单个拷贝即可引起疾病。该突变的携带者通常在 40 或 50 年代表现出阿尔茨海默症的症状，并在不久后死于该病，但是该妇女直到 70 年代初才开始表现出阿尔茨海默症的迹象，2020 年，她死于转移性黑色素瘤，享年 77 岁。

麻省总医院多文化阿尔茨海默症预防项目（MAPP）主任 Yakeel T. Quiroz 博士表示：「这是阿尔茨海默症的一个突破性案例，已经为治疗和预防开辟了新的道路，我们目前正在与一些合作者共同进行研究，这些工作正在为阿尔茨海默症的一些抵抗机制带来了光明。」

Yakeel T. Quiroz 博士

麻省总医院多文化阿尔茨海默症预防项目（MAPP）主任

哈佛医学院精神病学副教授

这位哥伦比亚妇女能够抵御该疾病三十年的关键区别似乎在于，除了具有 PSEN1 E280A 突变之外，她还是一种被称为 APOE3 基督城（APOE3 Christchurch）两个突变基因的携带者。

APOE 家族的基因控制着载脂蛋白的产生，载脂蛋白在血液和其他体液中运输脂质（脂肪）。众所周知，APOE2 变异对阿尔茨海默症有保护作用，而 APOE4 变异则与该疾病的风险增加有关。APOE3 是最常见的变异，传统上理解与阿尔茨海默症的风险降低或增加没有关系。

正如 Quiroz 及其同事在神经病理学杂志《Acta Neuropathologica》上报告的那样，事实上，这名妇女的大脑中确实有阿尔茨海默症的病理特征，但不是在通常发现阿尔茨海默症标志的大脑区域。

麻省总医院神经病学的研究员、共同作者 Justin Sanchez 博士表示：「这名患者给我们提供了一个窗口，让我们了解体内许多机制相互竞争制衡的力量--如异常蛋白质积累、炎症、脂质代谢、平衡机制--这些力量促进或保护疾病的发展，并开始解释为什么一些大脑区域能够幸免于难，而另一些却不能。」

研究人员在 Aliria Rosa 的大脑中发现了 tau 异常聚集或「结块」的独特模式，tau 是一种已知在阿尔茨海默症和其他神经系统疾病中会改变的蛋白质。

在这个案例下，tau 的病理发展在很大程度上「放过」了对判断和其他执行功能很重要的额叶皮质，以及对记忆和学习很重要的海马体。转而涉及了枕叶皮层，即控制视觉感知的头部后部大脑区域。枕叶皮质是唯一表现出典型阿尔茨海默症特征的主要大脑区域，例如称为小胶质细胞的保护性脑细胞的慢性炎症和降低的 APOE 表达水平。

因此，APOE3 基督城变异可能会影响 tau 病理发展的分布、调节常染色体显性阿尔茨海默症的发病年龄、严重程度、进展和临床表现，指出了一种可能的治疗策略。

共同第一作者、德国汉堡大学医学中心的 Diego Sepulveda Falla 表示：「在研究家族性阿尔茨海默症的大脑时，我们很少会令人惊喜的发现，但这个病例表现出了的明显保护表型，我相信我们的分子和病理学研究至少会提供一些研究途径，并为成功治疗这种疾病带来希望。」

哥伦比亚麦德林安蒂奥基亚神经科学小组主任 Francisco Lopera 博士总结说：「这个特殊案例是自然界设计的一个实验，它告诉了我们预防阿尔茨海默症的方法：让我们观察、学习并模仿大自然。」Lopera 博士是一位共同高级作者和神经科专家，在过去 30 年里一直在追踪他们。

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编辑： dxy_eacjf9u9    来源：麻省总医院