《Nature》发表：麻省总医院发现 CAR T 疗法能对实体癌症起效的关键因素—干扰素γ

文章要点：

• 液体肿瘤和固体肿瘤与 CAR T 细胞的相互作用不同

• 在胶质母细胞瘤和其他实体肿瘤中，干扰素γ信号通路是 CAR T 细胞介导的杀伤所必需的

• 加强干扰素信号通路是 CAR T 细胞免疫治疗实体肿瘤的潜在新治疗策略

麻省总医院的研究人员发现，干扰素γ受体（IFNgR）信号通路对于胶质母细胞瘤作用于 CAR T 细胞免疫疗法杀伤力的敏感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分地解释了为什么液体肿瘤和固体肿瘤对 CAR T 细胞治疗的反应非常不同。这项研究发表在《Nature》期刊上。

嵌合抗原受体（CAR）是一种合成分子，专门命令免疫系统的 T 细胞识别并粘附在目标或抗原上。CAR 识别肿瘤细胞表面的靶点。尽管 CAR 疗法对白血病和淋巴瘤等血液系统癌症的治疗产生了革命性的影响，但这并没有转化为对实体肿瘤的成功。

为了确定实体肿瘤的抗性途径，由麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任、医学博士 Marcela Maus 博士领导的研究人员开发了一种胶质母细胞瘤全基因组 CRISPR 敲除筛查法。

Marcela Maus 博士

麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任、哈佛医学院医学副教授

第一作者 Rebecca Larson 博士解释道：「通过 CRISPR 筛查法，我们能够以完全无偏见的方式对整个基因组进行检查，而不是一次寻找一两个感兴趣的基因。」这使研究人员能够查看哪些基因丢失，并确定实体肿瘤用于逃避 CAR T 细胞治疗的耐药性机制。

在这项研究中，他们用 CAR 对筛查中的每个条形码细胞施加选择性压力。「我们随后对这些细胞进行了测序，可以看到哪些肿瘤细胞在之后还活着，告诉我们哪些基因被敲除了。」

Rebecca Larson 博士

麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目研究员

当 Larson 及其同事在多个胶质母细胞瘤细胞系（包括来自患者的几个细胞系）中应用该筛查时，他们意外地发现干扰素γ信号通路中基因的丢失使他们对 CAR T 细胞的杀伤产生了抵抗力。Larson 补充说：「这意味着这些干扰素γ相关的基因是肿瘤在面对 CAR 作用后会死亡所必需的基因，这是我们以前不知道的，也是我们没有想到的。」

在敲除小鼠基因的模型中也发现了同样的抵抗模式。对包括胰腺、卵巢和肺细胞系在内的其他实体肿瘤类型的进一步研究表明：对 CAR T 细胞疗法的抗性是由干扰素γ通路基因的丧失所导致的。

Larson 解释说：「我们发现 CAR T 细胞没有与缺乏干扰素γ信号的胶质母细胞结合，虽然干扰素γ不会直接杀死肿瘤细胞，但它使肿瘤细胞更粘稠。这样，CAR T 细胞就能更好地与它们结合，并消除肿瘤细胞。」

相反地，研究人员观察到，干扰素γ通路对白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对 CAR T 细胞疗法的敏感性没有影响。Larson 表示：「我们可以看到固体和液体肿瘤对 CAR T 细胞疗法的反应方式不同，这对我们如何设计未来的疗法非常具有参考价值。」

Maus 表示，展望未来，这一发现为研究人员提供了两方面的临床机会。首先，通过靶向干扰素γ通路增强 T 细胞/肿瘤细胞结合的相互作用，可以通过 CAR T 细胞疗法改善固体肿瘤的反应。其次，在液体肿瘤中阻断这一途径可能有助于减少众所周知的 CAR T 细胞疗法的毒性，即细胞因子释放综合症。

她补充说：「即使 CAR T 细胞治疗在某些情况下可以达到惊人的效果，在一些液体肿瘤中的治愈率超过 40%，但毒性却是一个真正的问题。抑制这些癌症中的干扰素γ可能会保持疗效，同时会降低剧烈浮动的毒性。」

图文来源：美国麻省总医院

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编辑： dxy_eacjf9u9    来源：麻省总医院