吴彤：攻坚克难，提高难治复发急性白血病异基因造血干细胞移植的生存率，我们团队这样做...

2021 年 6 月 9 日-17 日，第 26 届欧洲血液学年会（EHA 2021）以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球 100 多个国家的 10000 余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。

本次 EHA 大会，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院吴彤主任团队 3 项研究成果入选 EHA 壁报展示。我们有幸邀请到吴彤主任为大家解读并分享团队入选的临床研究主要内容及其带来的临床意义，并展望未来。

聚焦血液肿瘤，探索多类型难治复发白血病的治疗方案

难治/复发 T-ALL/T-LBL 治疗新选择：

异体 CD7 CAR-T 后桥接异基因移植疗效卓越

今年 EHA 我们团队有 3 项工作被选为壁报，其中第一项工作是难治复发 T 急淋/T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）经过异体 CD7 CAR-T 细胞治疗达到完全缓解（CR）后，桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的临床研究。

该项工作是一项创新性工作，首先潘静主任团队采用异体 CD7 CAR-T 细胞治疗难治复发 T-ALL/T-LBL，CR 率达到 90%，部分缓解率（PR）达到 5%，给这部分难治复发的患者提供了一个机会，使其可以通过桥接移植重建造血和免疫系统而获得长期无病生存。

该群患者在应用供者 CD7 CAR-T 细胞治疗后，其淋巴细胞和骨髓都是供者和患者的混合嵌合状态，患者的血细胞持续减少，而且在治疗过程中会发生一定程度的移植物抗宿主病（GVHD）。

因此，这些患者转至移植科旨在迅速重建其造血和免疫系统，降低威胁生命的感染及出血风险，并降低疾病复发率。我们团队采用为患者提供 CAR-T 细胞的同一供者行 allo-HSCT，经过减低毒性预处理后，所有 7 例患者均顺利植入，移植后骨髓及 CD3 细胞嵌合率均是完全供者型。

截止到 EHA 投稿时间，7 例患者中有 6 例无病生存，1 例患者早期死于多脏器功能衰竭。这种治疗模式下有个有趣的现象，即移植后还能检测到 CD7 CAR-T 细胞，在体内大约持续一到两个多月的时间，CD7 CAR-T 细胞的存在并未影响造血重建，而且可以起到进一步抗白血病的作用。

另外，整体而言，患者移植后的 GVHD 比较轻，病毒激活可能发生的时间早一些，但整组患者并没有因为病毒激活或其它严重感染而威胁生命。

大家比较关注应用了 CD7 CAR-T 细胞治疗的患者，其免疫功能恢复会不会受到影响。我们此项研究发现，在移植早期体内还有 CD7 CAR-T 细胞的时候，患者会有一些 CD7 阴性的 CD4 细胞和 CD8 细胞存在，它们也是具有功能的。

随着 CAR-T 细胞消失，CD7 阳性的 CD4 和 CD8 细胞就逐渐恢复了。这种新的治疗模式给难治复发 T-ALL/T-LBL 的患者闯出了一条生路。

移植后复发的 AML：

供者来源活化 NK 细胞治疗兼具安全与疗效

我们团队的第二项工作采用 NK 细胞治疗移植后复发的急性髓系白血病（AML），研究共纳入 7 例患者，2 例为血液学复发，5 例为难治残留白血病（MRD）阳性。

这 2 例血液学复发的患者曾经做过供者淋巴细胞回输（DLI），但是治疗无效。Allo-HSCT 后复发的治疗原则包括减停免疫抑制剂、化疗、靶向治疗，联合 DLI。

但有一些复发的患者，特别是伴有 GVHD 的患者，可能会发生免疫逃逸，HLA 的基因可能会丢失，或者抗原表达水平会下降或不表达，这样 DLI 就无效了。这时候 NK 细胞就是比较合适的治疗，所以我们就采用了这种治疗。

该项研究的意义在于，一是我们改良了 NK 细胞的培养体系，使 NK 细胞的纯度达到 80%-90%。纯度提高，数量也增加，所以疗效也可以提高。2 例血液学复发的患者，经过 NK 治疗达到了完全缓解。5 例残留阳性的患者，1 例达到完全缓解，2 例融合基因下降了 1 个对数级。

最终这 7 例患者，有 5 例无病生存。针对这些常规治疗手段无效的移植后复发的 AML 患者，这种疗法给患者带来了新的、有希望的治疗选择。

PD-1 抑制剂明显增加难治/复发 B-ALL 异基因移植后急性 GVHD 发生率和严重程度

我们团队的第三项工作聚焦了儿童难治复发 B-ALL 移植后急性 GVHD 的诊断与治疗。入组的患者之前接受过 CAR-T 细胞治疗，但 CAR-T 细胞治疗的疗效有限，比如残留没转阴，或者曾经阴性又转阳。这种情况下，为了使 CAR-T 细胞得到更好的扩增，这些患者接受了 PD-1 抑制剂的治疗旨在激活免疫功能。

我们发现这组患者后续在接受 allo-HSCT 的时候，移植后很早期容易出现非感染性的持续高热，还可能伴有肝功能异常、皮疹、腹泻等表现。

该群患者急性 GVHD 的发生率和严重程度都较之前没有用过 PD-1 抑制剂的同类治疗患者明显提高。我们也查阅了文献，文献表明，淋巴瘤患者中应用 PD1 抑制剂后，之后接受 allo-HSCT 后也发现了这种现象。

在白血病患者中，先前 PD1 抑制剂的应用导致随后 allo-HSCT 后急性 GVHD 显著增加这是首次报道。该项研究也给大家提示，患者如果计划做 allo-HSCT，之前要尽量避免使用 PD1 抑制剂，可以采用其它的方法来激活免疫。如果已经应用 PD1 抑制剂，或者不可避免要应用，移植后针对这样的患者要格外警惕。

在早期患者持续发烧时，可以通过一些指标检测是否有异常免疫激活。要及时的识别出这些患者是异常免疫激活，而且要尽早处理、干预，控制细胞因子风暴，否则有可能导致严重细胞因子风暴引起的多脏器功能衰竭。

立足临床需求，持续提升白血病患者移植后的无病生存与生活质量

我们团队的这 3 项研究主要是立足临床需求，解决难治复发患者群体的临床问题。首先，随着 CAR-T 细胞治疗和抗体治疗的发展，B-ALL 患者的疗效已经得到明显改观，但是难治复发 T-ALL/T-LBL，治疗手段非常有限，患者的预后非常差。由于 T-ALL/T-LBL 是发生在 T 淋巴细胞的肿瘤，因此我们采用供者的细胞做 CD7 CAR-T 细胞的方法。

研究发现疗效非常好，CR 达到 90%，PR 达到 5%，接下来通过 allo-HSCT 重建造血和免疫。我们探索下来发现异体 CAR-T 细胞加 allo-HSCT 之后，这些患者获得了很好的无病生存，造血重建也没问题，而且免疫也顺利恢复，给这些难治复发的患者带来了新的希望。

针对难治复发的 AML allo-HSCT 后复发，我们也探索了新的治疗策略。采用传统的治疗只有 1/3 的患者可能有效，我们想进一步提高治愈率，就要探索新的治疗手段，特别对于有免疫逃逸、传统治疗方案疗效不好的患者，通过 NK 细胞治疗又可以挽救一部分移植后复发的 AML 患者的生命。

上述两项工作主要是解决临床中针对难治复发疾病如何提高疗效、提高患者的无病生存率的问题，第三项工作我们探究了如何减少移植后患者严重急性 GVHD 的发生，进一步改善患者的生活质量。

我们知道，影响移植疗效的两大重要因素，一是原发病复发，二是非复发死亡率，如重度 GVHD、重度感染都是威胁患者生命的，也是影响移植生存率的重要因素。

通过降低重度 GVHD 的发生率，降低威胁生命的感染，移植后患者的生存又可以得到进一步的提高。我们团队注意识别哪些患者容易发生 GVHD，更有意识的早发现、及时治疗。这样就可以使移植后患者的移植安全性提高，无病生存率也会相应提高。

未来我们团队还将进行多个方面的探索，包括异体 CD7 CAR-T 细胞桥接移植的预处理方案、移植后免疫抑制剂的应用、桥接移植的时机，我们会做进一步的探索。尽管目前数据也不错，但我们还是要力争做得更好，包括移植后预防复发等都要更多的考虑，做更多的探索。移植后主要的合并症重在预防，当然提高治疗的效果也是很重要的，但预防永远重于治疗。

作者简介

吴彤，高博医学血液病（北京）研究中心 ，北京博仁医院医疗院长。

血液二科（移植技术）主任，高博医学（血液病）研究中心造血干细胞移植学科带头人。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员。

毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986 年-2006 年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自 1987 年起主要的工作领域为造血干细胞移植。

2006 年-2012 年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012 年-2015 年任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任。2015 年-2017 年 4 月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。

2017 年 5 月起任北京博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗副院长。1994 年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996 年-2000 年在美国 NIH（国立健康研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植 30 余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART 缓解后序贯移植等均有独到的成功经验。发表论文 80 余篇，在国际会议上发言数十次。

为中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/OncologyandStemCellTherapy》及《Blood 中文版》编委。

曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT 十佳论文奖及杰出发言奖。

*声明：本内容仅代表文章来源方观点，不代表本站立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。

编辑： dxy_lfh6xyg3    来源：北京博仁医院