克晓燕教授：免疫与靶向治疗时代，弥漫大B细胞淋巴瘤有哪些新的治疗策略？

近日，在高博医疗集团系列科普「健康中国·博医同行——探索难治复发成人淋巴瘤、骨髓瘤的治疗之路」专场直播中，高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院成人淋巴瘤科克晓燕教授、胡凯主任、郑培浩医生、冯少美医生、郭玥潞医生围绕淋巴瘤、骨髓瘤为患者及家属进行了全面科普解读，并通过生动的病例展示了在治疗当中遇到的问题及处理方法。

我们首先整理出本次直播中克晓燕教授「免疫与靶向治疗时代弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗策略」的精彩主题分享，帮助大家正确认识和深度了解弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗。

近几十年来，淋巴瘤诊断和治疗的发展突飞猛进。过去，我们对淋巴瘤的认识只是依据细胞的大小、有裂、无裂简单几种分型，现在淋巴瘤的分类已经有 70+种亚型；在治疗方面，过去只有 R-CHOP 和 R-COP 等少量方案可以使用，现在不仅化疗方案取得了很大进展，还有了靶向治疗、免疫治疗等多种选择。在免疫及靶向治疗时代中，淋巴瘤在治疗中有哪些问题需要了解？

对于弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）来说，60%～65% 的患者能够通过一线 R-CHOP 方案达到治愈，但仍有 10%～15% 的患者出现原发耐药，以及 30% 的患者在完全缓解后出现复发。

部分复发的患者通过二线化疗或自体移植方案再次达到完全缓解，但这部分患者只占 15% 左右。

而复发、难治及移植后复发患者，对再次治疗的总反应率只能达到 20%，完全缓解率仅 7%，因此对多数复发难治患者来说，二线化疗很难治愈肿瘤。因此， 新时代淋巴瘤的治疗首先需要将高危患者筛选出来，然后进行分层治疗，以此来减少治疗失败的发生。

我们对淋巴瘤的认识存在哪些误区？

患者对淋巴瘤的认识存在很多误区，包括：①前期检查不完善，对疾病的特性、病理类型、临床分期认识不清；②怕药物副作用，缓解就不再治疗，结果缓解深度不够导致复发；③好药一线治疗不用，留着复发再用；④原发耐药或复发后反复试不同的二线化疗方案，导致造血系统和免疫系统崩溃，无法再承担化学治疗时才考虑靶向治疗和免疫治疗，但已失去最佳治疗时机。

DLBCL 患者在初诊一线治疗中需要关注哪些问题？

化疗前

1. 首先要了解疾病的病理特点（如 BCL2、BCL6、c-Myc、PDL1 等基因突变），还需要对国际预后指数（IPI）等不良预后因素进行检查和评估。

2. 治疗前还需要依据影像学检查完善临床分期。影像学检查不仅能够用于完善临床分期，在治疗过程中还可以作为疗效对照。

3. 有条件的患者可以进行二代测序，协助判断分型和预后。

决定治疗方案

并不是所有患者都适用 R-CHOP 方案，对于高危患者需要调化疗强度。

中期评估

治疗过程中需要进行中期评估，根据病情变化及时调整治疗方案（2 周期后至 3 周期前）。有些患者对中期评估存在抵触，这属于认识误区，在 5～6 疗程后评估无法再调整方案，只能够查看治疗结果。

治疗及维持治疗

治疗疗程及是否进行维持治疗需要根据病理类型和治疗反应来决定。

淋巴瘤预后不良因素有哪些？预后怎么样？

淋巴瘤分为 GCB、ABC 两种亚型，其中 ABC 属于预后较差的亚型。另外，双打击、双表达、高级别 B 的预后也比较差，CD5、P53、CD79B、EBV+等也是目前已知的预后不良因素。

近年来随着二代测序技术的快速发展和应用，弥漫大 B 细胞淋巴瘤还分为 MCD、BN2、N1、EZB 四个基因亚型，研究数据显示，N1 亚型的预后最差，MCD 亚型也比较差，EZB、BN2 亚型预后较好。

N1 型弥漫大 B 细胞淋巴瘤有 NOTCH1 突变，临床较为罕见；MCD 亚型是复发弥漫大 B 细胞淋巴瘤中较为常见的基因亚型，还容易发生中枢侵犯。因此，治疗前的二代测序进行基因分型对于治疗方案的制定非常重要。

如何进一步提高淋巴瘤的治疗效果？

提高治疗有效性、减少复发难治的发生关键在于基于精细分类基础上的分层治疗，首先要明确病理诊断，最好能够进行二代测序。治疗前要注意识别预后不良因素，还要关注患者体能状态、化疗耐受性、肿瘤侵犯在结外还是结内等要素以及 IPI 分期情况，治疗过程中要重视评估，及时调整治疗方案。

精细分类基础上的分层治疗

弥漫大 B 淋巴瘤非特殊型（DLBCL-NOS）无不良预后因素：R-CHOP

原发性纵膈 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）：R-EPOCH

中枢神经系统淋巴瘤（PCNS）：HDMTX

高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBCL）：R-EPOCH+ APBSCT

基于不良预后因素和基因的调高治疗

R-EPOCH，APBSCT。

生殖器（乳腺、卵巢、睾丸）、肾周等侵犯

特殊部位的肿瘤常容易耐药并出现中枢转移，因此需进行中枢预防。

2018 年专家共识指出，对于 IPI 中高危/高危患者或病理方面具有双表达、双打击的患者或基因测序检查存在预后不良基因突变（如 TP53 突变）的患者，一线采取自体造血干细胞移植可以明显提高预后，使患者获益。

复发难治 DLBCL 有哪些治疗手段？

复发难治 DLBCL 的治疗可以选择二线治疗方案，也可以选择放疗、Auto-PBSCT、靶向治疗、CAR-T 等免疫细胞治疗、Allo-PBSCT 等；二线方案+APBSCT 对于晚期复发、化疗敏感患者有效，可以提高约 15% 的治愈率；放疗对局部残留有效，但对多部位肿瘤很难彻底清除。因此，对于难治复发 DLBCL 的个体化治疗需要采取靶向治疗、免疫治疗与化疗进行联合的方案。

目前 DLBCL 可以选择的靶向药物有很多，包括 CD20 单抗，如美罗华、奥法木单抗；CD79B、CD19、CD30、BCMA；双抗药物，如 CD3-CD19 BiTE、CD3-CD20；通路抑制剂，如 BTK、PI3K、MTOR、SYK、JAK、BCL-2、NF-KB；免疫调节，如 PD-1、来那度胺；去甲基化制剂、去乙酰化酶抑制剂等。

淋巴瘤患者如何选择合适的靶向药物？

靶向药物的选择可以依靠医生的经验，但更为可靠的方式是根据二代基因测序结果选择及组合。高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院对复发难治患者进行二代测序发现，TP53、KMT2D、PIM1、MYD88、CREBBP 等是最常见的突变。根据基因分型，MYD88 属于 MCD 分型就可以选择 BTK 抑制剂进行治疗，而 EZB 分型可以选择去甲基化药物或去乙酰化抑制剂。

因此，难治复发 DLBCL 的个体化治疗应在 NGS 指导下选择有针对性的靶向药物。另外，难治复发 DLBCL 患者往往存在多通路基因突变，一种靶向药物难以控制病情，应优先考虑联合治疗方案，还有一点就是靶向药物常常停药就复发，目前建议患者至少缓解后维持 1～2 年。

北京博仁医院 CAR-T 治疗为复发难治 DLBCL 带来生机

近年来 CAR-T 治疗不但进展迅速，还带来了令人鼓舞的疗效。一项研究显示，CAR-T 治疗 1 年以上长期生存率达到 40%，对于化疗无效或移植后复发的患者，CAR-T 治疗可以挽救 30%～40% 的患者。

高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院 CAR-T 治疗概况

2017 年 7 月至 2021 年 3 月，高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院共完成 1480 例 CAR-T 治疗。CD19 为最常见靶点，其次为 CD22、CD20 靶点。

治疗占比最多的疾病是 B-ALL，其次就是 B-NHL，其余为 MM、AML、T-ALL 和 BL。

在这些病例中，其中治疗了 123 例复发难治 DLBCL，包括 PMBCL、BL、FL 转 DLBCL、双/三打击、CAR-T 后复发、T 淋母等类型；对于淋巴瘤累及中枢这样极难的病例也进行了 17 例尝试；通过自体移植联合 CAR-T 治疗了 29 例患者。

总体反应率为 50%～70%，CR 约为 40%～60%，其中伯基特淋巴瘤侵袭度过高，CR 仅为 27%，在 CAR-T 后需要进行异基因移植治疗；另外 CAR-T 治疗后复发的再次 CAR-T 治疗 CR 率也比较低。

此外，北京博仁医院还开展了 7 项针对 DLBCL 的临床试验，其中 5 项注册性临床试验、2 项研究者发起临床试验。

总的来说，对于复发难治的 DLBCL 来说，治疗方案可以选择新方案组合化疗/靶向药物/单克隆抗体/CAR-T 等进行联合。CAR-T 治疗的靶点包括针对 B 细胞的 CD19、CD22、CD20；针对 T 细胞的 CD7、CD5；针对骨髓瘤的 BCMA、CS-1 以及 CD19/CD22 双靶点、CD19/CD20 双靶点等。

另外，还可以采取自体移植联合 CAR-T 治疗，对于多次复发、存在不良预后基因突变等高危因素的患者还可以选择异基因移植联合 CAR-T 治疗，仍然出现复发或进展的患者还可以进入临床试验。

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封面图来源：站酷海洛

编辑： dxy_lfh6xyg3    来源：北京博仁医院