急性T淋巴细胞白血病治疗进展如何？一起来听潘静主任分享

CAR-T 细胞疗法经过 20 余年的发展，已逐渐由基础走向临床，在肿瘤的免疫治疗，尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩，显著提升了复发难治 B 淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间，而 CAR-T 细胞疗法在 T 淋巴细胞白血病中的应用始终未能有效推进。

那么 CAR-T 细胞疗法在 T 淋巴细胞白血病中的应用如何？存在哪些问题与挑战？急性 T 淋巴细胞白血病目前的治疗现状又是怎样的，临床有哪些突破和进展？我们有幸邀请到高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院潘静主任为我们进行分享。

Q1 急性 T 淋巴细胞白血病目前的治疗现状是怎样的，临床有哪些突破和进展？

潘静主任：

急性 T 淋巴细胞白血病（简称「T 急淋」）是 T 系肿瘤的一个分支，主要以急性 T 淋巴细胞白血病和急性 T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤为主体。T 急淋在儿童中的发病率大概为 10%～15%，在成人中大概为 20% 左右。近几年 T 急淋的生存状态没有特别大的变化，儿童的治疗成功率相对好一些。

针对儿童 T 急淋患者的多中心研究（包括国际和国内的临床研究）显示，儿童 T 急淋的 5 年生存率为 75%～85%，数据相对稳定，相较于 B 系肿瘤较差；而成人 T 急淋患者的 5 年生存率不太乐观，成人 T 急淋患者单靠化疗治愈的概率只有 50% 左右。

从 MD 安德森癌症中心（(MD Anderson Cancer Center)）2016、2017 年发表的文章可看出，成人 T 急淋的化疗预后劣于儿童。

整体来说，近几年 T 急淋治疗的突破有两方面，一方面是药物使用，比如奈拉滨的使用，NCCN 临床实践指南指出，奈拉滨对 T 急淋患者治疗是获益的；

另一部分是抗体类药物治疗，比如 CD38 抗体，虽然效果有限，但也能帮助一部分患者；

还有一部分是小分子靶向药物，比如一些靶点如 NOTCH 突变，JAK 突变可能会从芦可替尼治疗中获益；

最大的治疗进展是免疫治疗，目前国际临床试验把靶点集中在 CD2、CD5、CD7 三个靶点上，但仅有小规模临床病例报道，缺乏大规模临床研究数据支持。

阻碍 CAR-T 细胞治疗急性 T 淋巴细胞白血病的根本原因，主要是 T 细胞的特殊靶点问题，T 细胞是人体正常免疫功能细胞，没有与肿瘤细胞区分的靶点，且急性 T 淋巴细胞白血病本身就是 T 细胞的病变，一旦复发，进展迅速，高瘤负荷可抑制正常 T 细胞增殖，这些均导致无法采集到的足够的健康的 T 细胞，这很大程度上限制了 CAR-T 细胞疗法在 T 急淋中的开展。

其实从 2016 年开始就有 T 系 CAR-T 产品生产出来，但都在临床前期，并没有突破到临床的数据出来，原因就在于 T 系 CAR-T 在临床应用非常难。这是目前 T 急淋/淋母治疗的现状。

Q2 刚才您提到 CD7 CAR-T 临床试验，能否简单介绍一下您团队开展的Ⅰ期临床试验？

潘静主任：

T 系 CAR-T 与 B 系 CAR-T 有截然的区别，主要在于临床应用非常困难。第一点是如何巧妙的通过临床设计让 CAR-T 在患者身上起效。第二点，一旦起效之后，后续把 T 细胞打掉之后，患者会不会出现免疫缺陷？

我们知道，输注 B 系 CAR-T 细胞之后会出现 B 细胞缺陷，因此需要输注丙球。如果 T 细胞缺陷非常严重的话，会不会类似于艾滋病容易发生感染？针对这两大方面，我们团队开展了Ⅰ期临床试验，获得了一些初步临床数据。

我们的设计理念在于希望绝大多数 T 急淋患者能有正常的 T 细胞可用，最大的临床突破在于不用太在意 T 急淋患者的肿瘤负荷，可以采集到合适于患者的供者正常 T 细胞，从而覆盖绝大多数急性 T 淋巴细胞白血病患者。我们团队现在做完临床Ⅰ期试验，成功率在 90% 以上。

患者临床反应比 B 系 CAR-T 的反应稍微剧烈，但目前还算安全。整个临床表现类似于 CD19 CAR-T 的临床表现，所以并发症处理上是相似的。

患者获得缓解之后，如果是没有接受过移植的患者，还是需要做移植才能得到长期治愈的可能；如果是移植的患者，目前没有患者再去接受二次移植，没有出现感染特别严重的情况。因为我们发现这样的患者体内有另外一波正常的 T 细胞代偿增生，去帮助患者克服 T 细胞数量和功能缺陷。

Q3 对于特殊的 T 急淋患者，比如有一定的高危基因或者髓外侵犯，这类患者可以从中获益吗？

潘静主任：

如果是原发耐药的 T 急淋或者淋母，多少会都伴有耐药基因，比如 TP53 非常常见。我们的研究结果显示，对于这类患者做 CAR-T 缓解率是没有区别的。对高危基因突变的患者，只要患者肿瘤细胞有靶点的表达，一些复杂核型的 T 急淋或淋母患者 CAR-T 是受益的。

另外，对于髓外复发的患者或者耐药患者，我们知道，T 系肿瘤是非常容易出现髓外侵犯，比如脑白，眼球占位或者肾脏占位，各种地方的占位，包括纵隔的占位是非常常见的。这类患者髓外占位依然是可以被 CAR-T 清除的，所以他们依然是获益的。我们也期待 CD7 CAR-T 细胞疗法能广泛应用于急性 T 淋巴细胞白血病的治疗，给更多患者带来希望。

Q4 您团队针对 T 急淋 CAR-T 的后期治疗计划是怎样的，何时可以惠及更多 T 急淋患者？

潘静主任：

当然，目前的临床数据非常短暂，我们后期会进一步做Ⅱ期多中心临床试验。Ⅱ期临床试验将与天津血研所展开合作，预计在 1 月份左右启动多中心临床试验。

Ⅱ期临床试验相较于Ⅰ期临床试验，我们会进一步调整临床方案，提高安全系数。在Ⅰ期临床试验探索合适患者的有效、安全剂量基础上，Ⅱ期临床试验会进一步验证安全剂量下患者的获益程度，最终评估这些患者的长期缓解程度。

专家简介

潘静，副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和 CAR-T 细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于 CAR-T 治疗的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。

2015 年起，从事 CART 细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病 200 多例，疗效在国际处于先进水平。

相关的 CD19-CAR-T 大规模研究和 CD22-CAR-T 大规模研究, CD19-22 序贯 CAR-T 研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和 Leukemia 上。并多次在国内外学术会议 (美国血液年会 ASH, 欧洲血液年会 EHA, 日本血液年会 JSH) 汇报团队免疫治疗的最新进展。

封面图来源：站酷海洛

编辑： 海往南    来源：高博医疗集团