乳腺癌产生耐药性？新研究破解其中之谜

根据一项发表在《自然癌症》（Nature Cancer）期刊上的最新研究表明，希望之城的科研人员已经发现了早期乳腺癌患者体内癌细胞的变化过程，以及它们究竟是如何对激素或联合疗法产生抗药性的。

 

据美国癌症协会（American Cancer Society）的数据，约 80% 的乳腺癌病例均呈现激素受体阳性，也就是说，这些癌细胞需要雌激素或孕激素才能生长。当前，比较流行的治疗方案是使用抑制雌激素水平和细胞周期活动的疗法来治疗雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌患者。虽然这些疗法通常最初会缩小肿瘤，但大约 90% 的癌细胞转移患者和 50% 的 II 期和 III 期乳腺癌患者会产生耐药性。

Andrea Bild Ph.D.

在希望之城肿瘤医学与治疗学研究部教授 Andrea Bild 博士的领导下，希望之城的科研人员使用了单细胞 RNA 测序技术来识别癌细胞所获得的耐药特征；尽管患者接受了治疗，但这些癌细胞仍能持续在患者体内存在。该团队还确定了癌细胞获得这些抗性特征的时间，在治疗方案开始的两周内就发现了它们，这比目前用于衡量治疗反应的方法要快上了数个月之多。

 

「如果医护人员能够更早地发现肿瘤耐药性的发展，那么他们就可以迅速地换位思考，调整并提供不同的治疗方案，最终可以使乳腺癌患者进入缓解期，不是继续让病情朝向无法实现积极结果的方向发展。」Bild 博士表示，「借助一套精准医疗工具，医疗专业人员可以更早地测量出患者对质量的反应，以提供对每位患者可能更加有效的治疗方案。」

在由患有 ER+乳腺癌的绝经后妇女参加的 FELINE 试验中，Bild 博士和她的同事们对她们肿瘤细胞中的 DNA 和 RNA 演变过程进行了研究。这些患者有些接受了单独的内分泌治疗（来曲唑 letrozole），还有一些接受了与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂疗法（瑞博西尼 ribociclib，一种抑制肿瘤细胞生长的治疗方法）相结合的联合治疗。患者在新辅助疗法中（即在手术切除肿瘤之前）接受了靶向治疗来进行评估反应。研究人员从内分泌和联合治疗开始前、两周后和六个月后分别采集了 40 多名患者的细胞进行肿瘤的活组织检查。

希望之城的研究人员发现，即使在内分泌和细胞周期（CDK4/6）抑制治疗后，仍然持续存在的抗性细胞则会倾向于将其生长引擎从使用雌激素信号转为使用替代生长因子受体并重新连接细胞周期通路。例如，抗性细胞通过打开替代信号通路（如生长受体和 MAPK 信号通路等）来绕过被阻断的通路；这种重新布线使癌细胞尽管在有雌激素和细胞周期药物抑制剂的情况下能够继续生长。通过适当治疗方法来靶向这些获得性耐药通路可能有助于医生未来对耐药性 ER+ 早期乳腺癌患者进行治疗。

来自希望之城附属机构翻译基因组研究所（Translational Genomics Research Institute）的 Suwon Kim 博士同时也是亚利桑那大学医学院的一名教员。虽然她未直接参与这项研究，但她在研究了其相关数据后表示，「这项研究呈现出来自多个患者样本的纵向全面的基因组分析，在该领域非常令人印象深刻。结果揭示出单个肿瘤细胞在对 CDK 抑制剂和内分泌治疗产生抗性时出现替代的特定途径，具有重大的意义。这些研究发现为治疗抵抗性乳腺癌的循证治疗干预提供了机会。」

了解肿瘤细胞如何快速改变和重新连接信号通路，使得它们在联合新辅助癌症治疗后能够持续存在，这将使科学家能够设计出针对肿瘤耐药性的新型治疗方案。目前，Bild 博士和她的同事们正在寻找可以阻断在耐药癌细胞中发现的特异性特征的药物。

「早期 ER+ 和 PR+ [孕激素受体阳性] 乳腺癌通常是可以治愈的，我们需要继续沿着这条研究线来设计治疗策略来为患者提供持续的积极疗效。我建议，在可能的情况下，临床医生继续收集肿瘤活检信息，以便我们可以在治疗期间测量癌细胞的反应以及了解患者的肿瘤正在做出的反应。此外，我们需要关注 RNA 变化，而不仅仅是 DNA 修饰，因为这些变化可能更广泛地捕获到抗性机制，」 Bild 博士说道。

 

此外，她还补充道：「我非常感谢积极参与临床试验的患者们，这样科学家们才能继续寻找更好的方法来治疗这种疾病。」

 

 

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编辑： 海往南    来源：希望之城