​医学前沿：检查点抑制剂与 CAR T 组合治疗，为治疗胶质母细胞瘤带来希望

胶质母细胞瘤是一种具有侵袭性的脑癌。更具挑战性的是，由于受到血脑屏障的保护，大多数癌症疗法几乎都无法通过这层屏障，从而使得胶质母细胞瘤处于难以治疗的位置。

一直以来，希望之城的研究人员都在研究如何通过 CAR T 细胞疗法（一种使用患者自身细胞经改造后用于攻击肿瘤的免疫疗法）来治疗胶质母细胞瘤，并取得了令人满意的效果。最近，一篇发表在《JAMA 肿瘤学》(JAMA Oncology) 期刊上的论文表明，当 CAR T 细胞疗法与程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）检查点抑制剂结合使用时，可能会增强 CAR T 细胞的疗效。

PD-1 是一种在 T 细胞上发现的蛋白质复合物，在与肿瘤细胞上发现的调节分子结合后可导致 T 细胞失活。这是肿瘤细胞能够躲避或逃避免疫系统的方式之一。PD-1 抑制剂（如 pembrolizumab 派姆单抗）通过阻断 PD-1 受体，从而有效地重新激活 T 细胞（一种有助于人体抵抗感染和癌症的白细胞）。  

该研究由 The Heritage Provider Network 免疫疗法教授 Christine Brown 博士与希望之城脑肿瘤项目副主任 Jana Portnow 博士共同领导。这项研究有一个重要的目的是测量通过静脉给药时派姆单抗进入脑脊液的剂量。在此之前，尚不清楚脑脊液中存有多少派姆单抗以及这些剂量是否足以阻断脑脊液所有 T 细胞上的 PD-1。

Christine Brown Ph.D.

对此，同时担任希望之城 T 细胞治疗学研究实验室副主任的 Brown 博士表示：「胶质母细胞瘤一直是一种极具挑战性的特殊肿瘤。这种肿瘤对免疫疗法的反应不如其他类型的肿瘤。即使产生了一些独特的反应，检查点抑制也未能实现我们对胶质母细胞瘤的治疗期望。」 

但是，通过对接受了 CAR T 细胞和派姆单抗组合治疗的 10 名临床试验胶质母细胞瘤患者脑脊液和血液样本的检测，研究人员首次报告出了静脉注射后脑脊液中派姆单抗的浓度。

「我们发现，尽管进入脑脊液中的派姆单抗数量极少，仅占血液浓度的 1% 左右，但是 Brown 博士实验室所进行的一系列高难度实验表明，脑脊液中派姆单抗的浓度虽然很低，但仍能足以阻断 T 细胞和 CAR T 细胞上的 PD-1，并将他们进行激活。」 Portnow 博士表示。 

虽然听起来这项研究似乎没有带来直接的治疗效益，但这些数据其实非常重要，因为派姆单抗是一种相对大分子的单克隆抗体药物，不易穿过血脑屏障。现在看来，PD-1 抗体可能甚至不需要穿过血脑屏障，就可以在大脑中发挥作用，因为激活后的 T 细胞可以直接从脑脊液进入大脑。

换而言之，尽管 PD-1 抑制剂是通过血液注入的，但研究表明，少量进入到脑脊液的 PD-1 抑制剂依然可以激活 T 细胞和 CAR T 细胞，被激活后的免疫细胞将进入患者脑部，随后产生对癌细胞的免疫攻击。

Brown 博士告诉我们：「这篇论文确实至关重要，因为它提供的数据可以帮助我们改善胶质母细胞瘤的免疫治疗方法。我们的研究表明，脑脊液中存在的派姆单抗水平具有生物活性，实际上它们可以阻断内源性 T 细胞和 CAR T 细胞上免疫系统的这种负调节作用。它还为我们现在正在进行的研究提供理论依据，将静脉给药的检查点抑制剂与 CAR T 细胞结合在一起，然后将 CAR T 细胞直接递送到大脑和脑脊液中。」

「最近有一些重要的研究显示，患者不能对派姆单抗等抗体产生反应，而且没人知道为什么它们不起作用。因此，为了使它们更好地发挥功效并与 CAR T 细胞组合使用，我们必须对它们的功能进行更加深入的研究。」 

这项工作是多学科合作努力的结果，它涉及众多希望之城的研究人员和临床医生，其中包括资深作者 Dongrui Wang 博士以及分子药理学系主任兼教授和分析药理学核心主任 Timothy Synold 药学博士。Wang 博士于去年在希望之城 Irell & Manella 生物科学研究生院获得了博士学位，他是 Brown 实验室的成员之一。

在 Brown 博士的心中，这篇论文是团队科学带来的成就，是每位贡献者积极参与的结果。「汇聚各方面的专业人才共同解决重要问题，这是一个非常优秀的范例。」

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封面图来源：站酷海洛​

编辑： 海往南    来源：希望之城