两项突破性研究：切断胰腺癌细胞的复制和增殖之路

胰腺癌是一种非常难以治疗的恶性肿瘤，其早期诊断困难且预后效果差，发病率和死亡率高居全球和中国恶性肿瘤的前十位。

为了攻克胰腺癌，来自希望之城的 Mustafa Raoof 博士正在从根本上寻找一些突破方式来切断癌细胞的复制过程：利用癌细胞 DNA 复制与转录过程中的「碰撞」来抑制癌细胞的复制；利用前沿药物靶向增殖细胞核抗原 (PCNA) 杀灭胰腺癌细胞。

由于胰腺癌细胞可以不断的复制和增殖，因此科学家们需要破解的寻找一种方法，去破坏其复制过程，这也是 Raoof 博士正在研究的重点，他也因此一举获得了两项大奖：胰腺癌行动网 (PanCAN) 职业发展奖和来自美国国家综合癌症网 (NCCN) 的青年研究者奖。

Mustafa Raoof

M.D., M.S.

「这是世界上最难治疗的癌症之一，因为大多数患者的生存期非常有限，我们必须开发新的疗法。」他告诉我们：「我很荣幸他们在我们的研究中看到了一些希望，而且我们的研究重点非常让人感兴趣。」 这些奖助将支持 Raoof 博士研究治疗这种疾病的两种新方法，我们就他工作背后的创新科学与他进行了交谈。

利用癌细胞复制过程中的 DNA 损伤来抑制癌细胞复制

胰腺癌细胞是名副其实的「生存大师」，即使在治疗后受到严重损害的它们仍能自我复制和增殖。事实上，它们往往会因此而变得更加强大。但在这一过程中也埋藏着它们自身毁灭的种子——这就是 PanCAN 研究将要探索的地方。 

为了让细胞复制，它们必须首先复制自己的 DNA。这需要一套由数十种蛋白质组成的特殊分子机器。这些蛋白质像拉链一样附着在 DNA 模板上并沿着模板运行，从而读取遗传密码，并高精度地进行复制。

在它们沿着 DNA 运行的过程中，复制机器遇到了一组不同的分子机器。这些分子机器参与了一个同样重要但独立的、被称作「转录」的过程。转录机器将储存在 DNA 中的信息复制成信使 RNA，后者最终被用来生成细胞中各种功能所需的蛋白质。

但这里有一个漏洞，那就是这两台机器可能会碰撞到彼此。

「转录机比复制机慢 100 倍。」Raoof 博士解释道，「当它们相撞时，就像超速行驶的汽车撞向行人，从而造成严重的损害。」 

增加这种损害可能是治疗癌症的一种方法，但这只是故事的一半。

「长期以来，我们一直采用化学疗法来抑制癌细胞发生复制，结果癌症还是会复发。所以仅仅针对复制过程是不够的。由于我们对于细胞是如何解决这些碰撞知之甚少，因此这是一个令人兴奋的问题。」

由于癌症不断复制，两种分子机器碰撞就会变得非常频繁，这对细胞来说具有杀伤力——但它们也有办法避免这样的碰撞。正常细胞也会这样做，但不经常使用它们，所以针对碰撞避免机制可能对癌细胞是致命的，而不会伤害健康细胞。

为了分清楚二者的区别，他使用了一个类比。

「这就像是在一个几乎没有汽车和行人的废弃小镇上的交通信号灯。尽管这些红绿灯的目的是防止碰撞，但很少有机会用上它们。但如果你把曼哈顿或洛杉矶的交通灯拆了，后果可想而知。癌细胞也一样。」 

Raoof 博士的研究将探索胰腺癌用来解决碰撞的机制，以学习如何阻止癌细胞的复制过程——换句话说，就是关闭红绿灯。如果他能做到这一点，碰撞就会升级，DNA 损伤不仅可以杀死恶性细胞，而且还会阻止它们发生复制。

他的具体目标是发现哪种类型的癌细胞最依赖于避碰机制，以及这些机制中哪些蛋白质会对药物产生反应。 

利用前沿药物靶向增殖细胞核抗原 (PCNA) 杀灭胰腺癌细胞

NCCN 的这份研究报告是在 Raoof 博士最近与希望之城转化科学系主任 Linda Malkas 博士完成的概念验证研究基础上进行的。这项发表在《分子治疗溶瘤学》上的研究结果表明，在实验室模型中，靶向一种名为增殖细胞核抗原 (PCNA) 的复制和修复蛋白，可以杀死胰腺癌细胞。

他们的研究证明，实验室制造的一种名为 R9-caPeptide 的物质可以破坏 PCNA 与其结合物之间的相互作用。这种破坏在癌细胞中是有毒的，但在正常细胞中则没有。

然而，R9-caPeptide 不能轻易转化为药物。在一项对比研究中，Raoof 博士采用了由 Malkus 博士开发的新药 AOH1996 进行替代。这种新药是一种能结合 PCNA 的小分子抑制剂，在治疗乳腺癌等其他类型的癌症上已经取得了令人满意的效果。这项研究表明，它对胰腺癌同样有效，研究结果将出现在一篇即将出版的论文中。 

但相关实验仍需进一步研究，而这正是 NCCN 奖项将要涵盖的内容。

「在癌症中，没有什么是 100% 可以确定的，所以 AOH1996 在一些细胞系和模型中起作用，但在其他的细胞系和模型中却不起作用，因此，这项研究将探索它究竟是如何以及为什么起作用或不起作用的。」

Raoof 博士：具有科学发现精神之人

Mustafa Raoof 博士是希望之城一名专门研究胃肠道癌的外科肿瘤学家和研究人员，他的热情、活力以及在外科和科学两方面的独特才能已经为他开启了一段熠熠生辉的医学生涯。

对任何年轻科学家来说，获得一项享有声望的研究大奖就足以是一件令人骄傲的事，但 Raoof 博士刚刚一举获得了两项大奖：胰腺癌行动网 (PanCAN) 职业发展奖和来自美国国家综合癌症网 (NCCN) 的青年研究者奖。 

Raoof 博士是世界上为数不多的同时从事基础科学研究的外科医生之一。当你了解到是什么让他在很小的时候就决心成为一名医生时，就会非常清楚他从事这一双重职业的动机了。 

他的母亲是一名妇科医生，当她谈起自己的工作时，Raoof 博士最感兴趣的是她所做的肿瘤切除手术。 

「我们出去的时候经常会碰到她的病人。他们总是心存感激，这让我意识到减轻一个人的痛苦是一种莫大的幸福。」

在医学院时，他开始迷上了外科手术，但他对基础科学发现过程也充满了兴趣，但他的祖国巴基斯坦并没有这项职业选择。 

他知道，如果他想要这种不寻常的双重职业，就必须在美国继续他的学业。他先后在耶鲁大学医学院做过外科实习生，还曾获得过哈佛大学博士后奖学金。 

在他作为外科医生和科学家的职业生涯中，这两个学科相互促进。他说:「这让我能够专注于改善癌症治疗，同时从勇敢面对癌症的患者身上得到灵感。」

 

 

编辑： dxy_m4jq72c8    来源：CityofHope 希望之城