对抗血癌新希望！希望之城新免疫疗法研究出炉

希望之城医生和研究员们在奥兰多召开的美国血液学会 (ASH) 会议上，展示了一份关于针对血癌的新型嵌合抗原受体 (CAR T) 疗法和其他潜在新疗法的研究成果，以及一份关于骨髓移植 (BMT) 幸存者面临的长期健康问题和可以采取的预防措施的综合性报告。

「希望之城在寻找血癌和其他血液恶性肿瘤新疗法和追求创新性研究方面一直走在最前沿,」 希望之城血液学& 造血细胞移植科 Eileen Smith 医学博士说道。他同时也是 Francis & Kathleen McNamara 血液学和造血细胞移植中心的杰出主席。

「我们的临床和实验室的研究人员正在致力于寻找更有效的 CAR T 细胞疗法和其他免疫疗法，而我们对 BMT 患者进行的生存研究旨在改善这些幸存者的长期健康结果。」

希望之城的医生和科学家们对为白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者寻找新疗法提供基础的临床试验进行了讨论。他们还讨论了急性髓系细胞白血病新靶点的临床前研究。

关于急性髓系细胞白血病 BMT 幸存者长期健康并发症的研究

目前有 20 万名 BMT (骨髓移植疗法) 幸存者，预计这一数字将在未来十年内增加到 50 多万。BMT 虽然可以治愈血癌患者，但患者本人以及他们的医疗服务提供者需要注意短期和长期的健康并发症，这样他们也可以尝试去预防这些并发症。

Saro H. Armenian,D.O., M.P.H.

「我们的许多 BMT 患者在完成移植手术后将存活数十年，所以我们的目标是掌握他们所发生的变化，教育他们关于潜在的短期和长期风险以及如何预防其中出现的一些健康状况，」 希望之城儿科和人口科学中心副教授 Saro Armenian 说道。Saro Armenian 是公共卫生学硕士毕业，同时也是血液恶性肿瘤研究所生存和疗效中心主任。「有些情况是可以预防的。例如，一些癌症的早期筛查。如果一个人患心血管疾病的风险很高，及早知道这种情形就可以在它变成危及生命的情况之前进行预防。」

在 Armenian 的领导下，首开先河地对这一问题进行了更深入的研究。这项研究调查了近 1200 名急性髓系白血病 BMT 幸存者 (大部分是同种异体移植) 的长期健康结果，并与他们近 1200 名同胞进行对照，跨度超过 40 年。这些病人曾在希望之城、阿拉巴马大学、伯明翰和明尼苏达大学接受过移植手术。

大约 66% 的幸存者在 BMT 后 20 年里出现严重或危及生命的慢性疾病。相比之下，他们的兄弟姐妹中出现这种情况的只有 30%。最常见的情况有产生了不同类型的癌症、糖尿病、血栓、白内障和主要关节置换。

与他们的兄弟姐妹相比，幸存者患上严重疾病的风险增加了 3 倍。他们患皮肤癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的可能性是正常人的 10 倍；这些癌症需要进行早期筛查和预防。此外，BMT 幸存者和他们的同胞相比，患糖尿病的可能性是后者的 5 倍，患危及生命的血栓的可能性是后者的 4 倍。

「重要的是要认识到，就治愈病人而言，移植手术的好处远远超过了潜在的危害，」Armenian 说。「在他们完成移植手术后照顾好他们一直到老，是我们肩负的道义责任。」

「我们告诉 BMT 患者，历经艰辛通过移植，现在就是享受健康和幸福的时候了，」 Armenian 说。「此时可能也是让患者真正开始思考人生下一篇章以及如何让自己的健康得到最大的保障的理想时刻。」

复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的双特异性抗体

复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者需要更有效且副作用少一些的治疗方法。那些 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者或曾接受 CAR T 细胞疗法后已经复发或无反应的患者在选择治疗方法上尤其有限。

出于这些原因，希望之城和其他机构的研究人员正在寻找新的治疗途径，免疫疗法便是其中之一。既可靶向 T 细胞表面上发现的 CD3 蛋白，也可靶向 B 细胞表面 CD20 蛋白的 Mosunetuzumab 是一种双特异性抗体，这种疗法会重新引导 T 细胞参与并消灭恶性 B 细胞。

既往研究表明，mosunetuzumab 具有良好的疗效和耐受性。一项扩展的 1 期多中心试验对单次增加 mosunetuzumab 剂量进行了检测。

Elizabeth Lihua Budde,M.D., Ph.D.

希望之城血液学& 造血细胞移植科助理教授 Elizabeth Budde 医学博士正是这项研究的高级研究员。研究揭示了 B 组实验的最终结果，在 B 组的实验中分别采用了在第一个周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天增加 mosunetuzumab 剂量，然后在随后的每个周期 (21 天为一个周期) 的第一天采用固定剂量。 

约有 270 例患者 参与了 B 组试验。在所有剂量水平的有效评估患者中，惰性 NHL 患者的总体反应率 (ORR) 和完全反应 (CR) 率分别为 62.7% (42/67) 和 43.3% (29/67)，而侵袭性 NHL 患者则分别是 37.4% (46/124) 和近 19.5%(24/124)。 

26 个月后惰性 NHL 患者的完全反应 (CR) 率也出现了持久性，达到 82.8% (24/29)，而侵袭性 NHL 患者在近 16 个月后完全反应 (CR) 率为 70.8% (17/24)。

而出现的副作用很小，其中包括 29% 的患者出现了细胞因子释放综合征，但大多为低等级别风险 (27.9%)，只有 1.1% 达到了 3 等级。43.7%  的患者出现了神经并发症：40% 的患者只是出现低级别的副作用 (如头痛、失眠和头晕)，另外 3.7% 患者出现的副作用为 3 等级。研究人员注意到，细胞因子释放综合征和神经系统并发症的发生频率与接触 mosunetuzumab 无关，这可能是由于可以有效减轻急性毒性的递增剂量允许使用更高剂量的给药。

研究人员由此得出结论，mosunetuzumab 在重度预处理的复发/难治性 B 细胞 NHL 患者中具有良好的耐受性和持久疗效，而在接受 CAR T 疗法后病情有所进展的患者中也取得了完全反应。 

Budde 表示：「作为临床医生，我们总是在为那些几乎没有治疗选择的病人寻找新的治疗方法。令人备受鼓舞的是，Mosunetuzumab 被证实很少出现严重副作用且具有持久的治疗效果，可能是朝着这个方向迈出的一步。」 

一种潜在的治疗慢性淋巴细胞性白血病的新型 CAR T 细胞疗法效果良好且副作用少

口服靶向疗法改善了慢性淋巴细胞白血病 (一种不可治愈的癌症) 患者的治疗效果。但是有些病人可能对这些药物没有反应，他们需要其他的治疗方案。 

Tanya Siddiqi,M.D.

Juno 生物制药公司推出的 Lisocabatagene Maraleucel (liso-cel)  CAR T 疗法可能是解决问题的答案。希望之城慢性淋巴细胞白血病项目主任 Tanya Siddiqi 医学博士介绍了 liso-cel 疗法 1 期临床试验的最新结果，该试验针对的是服用 ibrutinib 不成功和采用两到三种慢性淋巴细胞白血病疗法均失败的患者。在接受 ibrutinib 和 venetoclax 联合治疗后，这些患者中有许多人的病情已经出现了进展。 

在评估该疗法安全性的 23 例患者中，很少有出现高等级别的严重毒性 (如细胞因子释放综合征和神经毒性等)。

对此，Siddiqi 说道：「确切地来说，这些毒性是 CAR T 疗法最常见的副作用，但到目前为止，只有两名患者出现了 3 级的细胞因子释放综合征，没有人出现过 4 级或 5 级。就神经毒性而言，有五名患者出现了 3 级或 4 级的副作用，但没有人出现过 5 级。」

他们中更常见的副作用是很容易控制的低级别细胞因子释放综合征 (发烧和发冷)。

早在接受 liso-cel 疗法后的 30 天里，20 名接受疗效评估的患者中约有 75% 的在血液中和 65% 的在骨髓中已经无法检测到微小残留病 (MRD)，也就是说在病人的血液或骨髓中没有发现癌症的迹象。在 30 天的反应评估中，大多数患者对 liso-cel 产生了早期的客观反应 (癌症减少或消失)。随着时间的推移，liso-cel 也在大多数患者中显示出深度和持久性的缓解，或者随着时间的推移持续缓解。

Siddiqi 说道：「在这次试验中，首批接受 liso-cel 疗法的病人并不多，到现在已经快两年了，其中至少有三到四名患者的病情仍有很好的缓解，没有复发 MRD，而后来的患者两年内仍在随访中。这项试验的结果非常令人鼓舞，因为到目前为止已经证明 liso-cel 对相当难治的 CLL 患者非常有效，几乎没有严重的副作用。」

在该试验的第二阶段部分对 Liso-cel 进行了测试。该测试同样是在希望之城进行，是此次试验的延续。

试验检验了 PET 适应的 nivolumab 或 nivolumab 联合化疗作为复发/难治性霍奇金淋巴瘤进行移植的桥梁

Alex Herrera,M.D

复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的标准治疗是二线化疗，然后进行干细胞自体移植。由希望之城的 Alex Herrera 医学博士领导的一项多中心试验替代使用了一线序贯免疫疗法来治疗癌症。所采用的 nivolumab 免疫疗法通过阻断经常被肿瘤劫持以逃避免疫系统的 PD-1 免疫检查点通路来进行工作。 

在此前由希望之城血液学& 造血细胞移植科试验 Herrera 助理教授主导的试验中，联合使用 nivolumab 和 brentuximab vedotin (一种只靶向霍奇金淋巴瘤细胞交付化疗的基于抗体的治疗方法) 可以有效地治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤。该试验评估了单独使用 nivolumab 是否可以让患者在移植前无需化疗而进入缓解期。

在试验中，43 名患者每两周接受一次 nivolumab 治疗，共计六个周期。在第三和第六个周期后对患者进行 PET-CT 扫描，以评估癌症是否对治疗有反应。在接受 nivolumab 治疗六个周期后病情没有得到缓解的患者继续接受 nivolumab/ICE (NICE) 治疗，这是这些患者的标准化疗方案。

单独使用 nivolumab 治疗的患者总体反应率 (ORR，即肿瘤减少或消失) 为 78%，完全反应率 (CR，即肿瘤消失) 为 70%。7 名接受 NICE 治疗的患者反应率为 100%。在 35 例可评估的患者中，ORR 和 CR 分别为 94% 和 91%。

在试验开始的一年后，79% 的全部患者病情缓解。27 名患者在试验后也能直接接受自体移植。Nivolumab 的副作用轻微，仅包括疲劳 (28%)、皮疹 (18%) 和发烧 (15%)。接受 NICE 治疗的患者出现了恶心 (71%)、呕吐 (57%)、贫血 (43%) 和疲劳 (43%)。

研究结论认为，作为二线疗法，适用 PET 的 nivolumab/NICE 在患者中被发现具有很好的耐受性和有效性。单独使用 nivolumab 也是对大多数患者进行移植的有效桥梁，从而减轻了传统大剂量化疗产生的毒性。那些单独使用 nivolumab 不能达到完全反应的患者对 nivolumab/NICE 产生了反应。 

Herrera 表示：「这项研究的结果确实让人激动。我们证明了可以单独使用免疫疗法来安全有效地治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤，这种方法也是移植的桥梁。我们可以不让病人接受化疗。在未来，我们将继续评估治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的免疫治疗方法。」 

下一步的一项试验将确立免疫治疗作为移植前二线疗法的作用。

希望之城血液学& 造血细胞移植科临床助理教授 Matthew Mei 医学博士在 ASH 会议上介绍了这项研究。

注射单克隆抗体 TAK-079 可以有效对抗复发/难治多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤患者疾病复发或者对目前的治疗方法不再产生反应时需要寻找有效的且很少产生严重副作用的新治疗方法。由 Takeda 制药生产的 TAK-079 就是这样的一种新方法，这是一种通过皮下注射靶向骨髓瘤细胞表达的 CD38 蛋白的免疫治疗药物。 

Amrita Krishnan,M.D.

多中心试验由希望之城的 Judy and Bernard Briskin 多发性骨髓瘤研究中心主任 Amrita Krishnan 医学博士主导，同时他也是希望之城血液学& 造血细胞移植科的教授。为了这项试验，31 名已经接受过至少三种其他疗法和之前有接触过其他特定治疗的患者参与了四剂量组的试验。他们接受的最初剂量为 135 毫克，目前正在接受 1200 毫克。 

在对四种剂量水平进行测试后，28 名数据可用的患者中有 43% 产生了客观反应率 (癌症已经减少或消失)，并且很少出现副作用。只有 4% 的患者有与药物相关的感染，11% 的患者有与药物相关的贫血。

Krishnan 说：「患者对 TAK-079 的耐受性很好，他们一直能够坚持下去。由于 TAK-079 是一种方便使用的注射剂，所以患者也有可能在家里使用。」

关于急性髓系白血病 FTO 蛋白的临床前研究

Jianjun Chen,Ph.D.

Rui Su,Ph.D.

在急性髓细胞白血病 (AML) 细胞中高度表达的脂肪量和肥胖相关 (FTO) 蛋白是白血病治疗充满希望的靶点。但目前，针对 FTO 蛋白治疗白血病的药物较少。

在 Simms/Mann 家族基金会系统生物学主席 Jianjun Chen 博士的指导下，Rui Su 博士和她的同事们已经识别出能够特定有效地靶向 FTO 蛋白的两种小分子化合物 (CS1 和 CS2)。测量结果表明，这两种化合物具有很高的效力。通过 RNA 测序，研究人员发现 CS1 和 CS2 通过 FTO 相关的信号通路来发挥其抗白血病的作用。

研究人员还发现，通过生物荧光成像，使用 CS1 或 CS2 治疗可抑制「人-小鼠」异种移植和患者来源的 AML PDX 模型中的白血病进展和延长生存期。

下一步的研究包括对患者使用 CS1 和 CS2 化合物靶向 FTO 蛋白进行临床试验。

研究揭示了 CD25 在一些急性淋巴细胞淋巴瘤中的不同作用，并为治疗提供新的靶点

Jaewoong Lee,Ph.D.

由希望之城系统生物学科助理研究教授 Jaewoong Lee 博士领导的研究小组最近在回顾来自近 140 项癌症患者临床试验的相关数据时试图寻找答案，他们发现一种名为 CD25 的蛋白似乎是 B 细胞恶性肿瘤 (如淋巴瘤) 患者临床预后不佳的最强预测因子之一，但在其他类型的癌症中则不是。由于 CD25 是受体 (IL2) 的一部分，这种受体通常会促进机体用来抵抗感染的 T 细胞的生长，这让人感到特别的奇怪。 

该团队使用基因小鼠模型和患者来源的工程 B 细胞白血病和淋巴瘤组织移植物进行的实验揭示出 CD25 独立于 B 细胞和源自白血病和淋巴瘤 B 细胞中受体 IL2 外一个令人惊讶的功能。

在诊断时，患有罕见 Ph-Positive 亚型急性淋巴细胞白血病 (急性淋巴细胞白血病 ALL 是最常见的儿童癌症) 的成年人以及患有类似亚型 Ph-like ALL 的患儿都出现了高度表达的 CD25。这些发现为在这些类型的癌症中靶向 CD25 疗法提供了理论基础。

为了验证这一理论，Lee 和他的团队使用含有 CD25 特异性抗体药物结合物 (ADCT-301) 对耐药 B 细胞恶性肿瘤患者来源的组织移植模型进行了治疗

说到成果，Lee 表示「作为一种消灭 CD25 表达 B 细胞恶性肿瘤的战略方法，使用 ADCT-301 治疗可以延长移植受者的生存期或者根除疾病」。

接下来，研究小组希望能够弄清楚 CD25 是如何为恶性 B 细胞提供生长优势。

「我们发现了几种与 CD25 协同工作的新型合作蛋白，」Lee 补充道。「因此，我们正在考虑对是否可以将靶向 CD25 和靶向新合作蛋白结合起来一起消灭恶性 B 细胞进行测试。」

编辑： 方方    来源：City of Hope