谈 FDA 新授予肝癌突破性疗法对现有治疗格局的影响

【导读】朱秀轩教授（Dr. Andrew Zhu），现任哈佛大学医学院教授、美国麻省总医院肝癌研究中心主任、嘉会国际肿瘤中心主任、嘉会与麻省总医院实验疗法及临床研究合作项目主任。同时也是 KEYNOTE-224 及 REACH-2 两项肝癌领域重要突破性临床研究的全球牵头专家。此番邀请到朱教授对近期 FDA 新批准的肝癌治疗方案进行解读。

【正文】

2019 年 7 月，美国食品和药物管理局 (FDA) 授予帕博利珠单抗 (俗称 K 药) 联合甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib）这一组合为「突破性疗法」认可，用于一线治疗无法进行局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌（HCC）患者。这项批准是基于 1b 期试验 KEYNOTE-524 的最新中期结果。此外，今年 5 月 10 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 还批准了又一个新药——雷莫芦单抗 (Ramucirumab) 用于甲胎蛋白 (AFP)≥ 400ng/ml 且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者单药治疗。这是首个以生物标记物进行选择、对特定肝癌人群具有临床获益的药物。该项批准则基于朱秀轩教授牵头的 REACH-2 研究结果，因其研究结果对晚期肝癌患者意义重大，于今年初发表于重磅医学期刊《柳叶刀-肿瘤》上。

对于该两项突破性研究将对现有肝癌患者治疗格局产生的影响，嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛大学医学院教授、嘉会与美国麻省总医院实验疗法及临床研究合作项目主任朱秀轩作为近期重大肝癌临床研究——KEYNOTE-224（基于该研究结果，美国 FDA 于 2018 年底批准「K」药用于肝癌的二线治疗）及 REACH-2 两项肝癌领域突破性研究的全球牵头专家，发表观点：此次基于另一项 KEYNOTE-524 结果授予的肝癌一线突破性疗法认可（尚未得到批准，但预期审批流程将得到加速），以及基于 REACH-2 研究批准的肝癌二线疗法，对于肝癌患者来说无疑是全新、强有力的武器。

「我在担任麻省总医院肝癌研究中心主任时期曾负责领导多个肝癌治疗的全球关键性临床试验。最近这两项（KEYNOTE-224、REACH-2）研究入组的治疗对象都是在索拉非尼治疗基础上情况不理想或不耐受的晚期患者。对于这个阶段的患者群体而言，原本已经无计可施了。但通过全球临床试验合作，此番批准的两项疗法为他们找到了新的治疗希望。」

什么是「突破性疗法」？

突破性疗法通常是指相比现有疗法，在疗效方面具有显著优势的药物治疗方案。授予突破性疗法的目的是加速开发、审查和批准用于治疗严重或危及生命的疾病的药物。

新的帕博利珠单抗联合仑伐替尼疗法、雷莫芦单抗单药治疗能否造福中国肝癌患者？

从全球肝癌流行病学角度看，中国肝癌患者占了全球肝癌患者总数的 50%。帕博利珠单抗联合仑伐替尼突破性疗法认可、雷莫芦单抗单药疗法目前只是获得 FDA 批准，根据规定，国内一般还不能使用，仅仅能通过患者入组到相关的国际临床研究试验中获得。朱秀轩教授目前身兼美国哈佛大学医学院教授、美国麻省总医院肝癌研究中心主任、嘉会国际肿瘤中心主任，其领导的上海嘉会国际医院与麻省总医院实验疗法及临床研究合作项目，将有机会为更多的中国癌症患者带来获益。

作为华人专家，朱秀轩教授在肝细胞癌（HCC）和胆管癌领域是国际公认的权威专家，曾在多项肝癌、胆管癌以及其他胃肠道癌症的国际临床试验项目中担任项目负责人。朱教授目前的研究重点关注于肝细胞癌和胆管癌的新型治疗方法、开发靶向疗法的新型循环和影像学生物标志物、以及肝癌和胆管癌的新型基因突变及其特征。他与同事首次发现了 IDH（异柠檬酸脱氢酶）基因突变的存在，以及胆管癌 FGFR 抑制剂的耐药机制。

朱秀轩教授早在 2009 年就在美国麻省总医院建立了首个多学科肝癌中心，建立了与肿瘤外科、移植外科、介入放射科、放射肿瘤科、肝病科和病理科等每周的多学科肝胆癌症门诊。该门诊的服务对象包括从美国波士顿、新英格兰区及世界各地转诊的患者，并作为创新型临床研究的一个平台。该多学科门诊对肝胆癌症患者进行及时评估，并通过一次囊括多个领域相关专家的会诊为这些患者做出最合适的治疗决定。该肝胆癌症门诊为新英格兰地区和其他州的许多肿瘤中心树立了榜样。

在晚期肝细胞癌（HCC）和胆管癌（BTC）中开展了一系列临床研究，朱教授领导探索了改善治疗效果的诸多新策略，比如：a. 新型分子靶向药物研究（抗血管生成药、EGFR 抑制剂、mTOR 抑制剂、MET 抑制剂等）；b. 靶向药物与化疗联合治疗；c. 免疫疗法研究；d. 探索原发性肝癌中的新型放射疗法（即质子放疗）。其中的一些研究引导了改变医疗实践的 III 期临床研究的开展。

此外，朱秀轩教授也创新性地开展了许多肝胆癌转化研究，例如：a. 在肝胆肿瘤中使用抗血管生成治疗，评估循环和影像学生物标志物；b. 在肝内胆管细胞癌中发现了 IDH 突变和循环肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸, 并成功领导全球临床三期实验开发首个 IDH-1 抑制剂 (Ivosidenib)；c. 确认了肝癌中索拉非尼的新耐药机制；d. 在胆管癌中建立了患者来源的细胞系和动物模型以利于药物发现。朱秀轩教授领导建立了美国新英格兰地区最大的肝细胞癌治疗中心，该中心现已成为全美最活跃的肝癌临床研究项目平台。

朱秀轩教授也是国际肝癌协会（ILCA）的创始理事会成员、美国内科医师学院（ACP）院士，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）成员。朱教授曾担任美国综合癌症网 (NCCN) 肝胆癌症组委会会员、ASCO 基金推选委员会评委、美国国家癌症研究中心 (NCI) 消化道肿瘤专家指导委员会肝胆管癌工作组委员、美国肝病协会肝癌指南委员、 国际胆管基金会临床研究委员会副主任。在此期间，朱秀轩教授的工作成果获得了一系列国际荣誉，其中国际著名的研究奖项包括：V 基金会转化研究奖、Lorenzo-Capussotti 杰出贡献奖和 Jonathan Kraft 转化奖。

朱秀轩教授此次回国担任上海嘉会国际医院肿瘤中心主任，对于中国的肝癌、胆管癌等消化系统肿瘤患者来说，无疑是一个巨大的好消息：国际公认的权威专家就在身边，患者不用远渡重洋求医，从 9 月份起就可以在上海看朱秀轩教授每周的专家门诊。

作为华人专家，朱秀轩教授在回国到嘉会国际医院任职之前，就一直在肝癌、胆管癌和结直肠癌新疗法的临床研究、转化医学研究及肝癌靶向治疗研究过程中与国内肿瘤学界紧密合作。朱秀轩教授与秦叔逵教授、李进教授、徐瑞华教授、沈琳教授、周俭教授、卢实春教授、 许剑民教授等国际国内知名消化道肿瘤领域专家合作，共同推进中美癌症领域临床研究和指南编写等造福患者工作的开展。

本文图片及文字均来自嘉会国际医院